Tidlige hjerneforandringer i Huntingtons sykdom ble oppdaget to tiår før symptomene

Tidlige hjerneforandringer i Huntingtons sykdom ble oppdaget to tiår før symptomene

Subtile endringer i hjernen, som kan påvises gjennom avansert bildebehandling, blod- og spinalvæskeanalyse, skjer omtrent tjue år før en klinisk motorisk diagnose hos personer med Huntingtons sykdom, antyder en ny studie ledet av UCL-forskere.

Forskningen, publisert iNaturmedisinvar i samarbeid med eksperter ved universitetene i Glasgow, Gøteborg, Iowa og Cambridge.

Teamet fant at funksjoner som bevegelse, tenkning eller atferd forble normale lenge før symptomene på Huntingtons sykdom begynte, men subtile hjerneforandringer fant sted opptil to tiår før det.

Disse resultatene baner vei for fremtidige forebyggende kliniske studier, og gir håp om tidligere intervensjoner som kan bevare hjernefunksjonen og forbedre resultatene for personer med risiko for å utvikle Huntingtons sykdom.

Huntingtons sykdom er en ødeleggende nevrodegenerativ sykdom som påvirker bevegelse, tenkning og atferd. Det er en genetisk sykdom, og personer med en berørt forelder har 50 % sjanse for å arve mutasjonen Huntingtons sykdom, noe som betyr at de vil utvikle symptomer på sykdommen - vanligvis midt i presidentperioden.

Sykdommen er forårsaket av gjentatte utvidelser av tre DNA-blokker (c, a og g) iHuntingtinGene. Denne sekvensen har en tendens til å utvide seg kontinuerlig i visse celler gjennom en persons liv, i en prosess kjent som somatisk CAG-ekspansjon. Denne pågående utvidelsen akselererer nevrodegenerasjon og gjør hjerneceller mer sårbare over tid.

For den nye studien så forskerne på 57 personer med utvidelse av genet for Huntingtons sykdom, beregnet i gjennomsnitt 23,2 år etter en forutsagt klinisk motorisk diagnose.

De ble undersøkt to ganger i løpet av omtrent fem år for å se hvordan kroppen og hjernen deres endret seg over tid. Resultatene deres ble sammenlignet med 46 kontrolldeltakere som var tett matchet på alder, kjønn og utdanningsnivå.

Som en del av studien meldte alle deltakerne seg frivillig til å gjennomgå omfattende vurderinger av deres tenkning, bevegelse og atferd, samt hjerneskanning og blod- og spinalvæskeprøver.

Viktigere, utvidelsen av HD-gengruppen i løpet av studieperioden viste ingen nedgang i klinisk funksjon (tenkning, bevegelse eller atferd) sammenlignet med den tett matchede kontrollgruppen.

Imidlertid ble subtile endringer oppdaget i hjerneskanninger og spinalvæskebiomarkører hos de med HS sammenlignet med kontrollgruppen. Dette tyder på at den nevrodegenerative prosessen skjer lenge før symptomene er tydelige, og før en klinisk motorisk diagnose.

Spesielt identifiserte forskerne økte nivåer av neurofilament light chain (NFL), et protein som frigjøres i spinalvæsken når nevroner blir skadet, og reduserte nivåer av prorenkefalin (PENK), en nevropeptidmarkør for sunn nevrontilstand som kan reflektere endringer i hjernens respons på nevrodegenerasjon.

Vår studie støtter viktigheten av gjentatt somatisk CAG-ekspansjon som driver de tidligste nevropatologiske endringene av sykdommen hos mennesker med HD-utvidelsen av HD-genet. Jeg vil takke deltakerne i vår studie for unge voksne for deres engasjement og engasjement de siste fem årene, vi håper å gjøre kliniske studier for å forhindre Huntingtons sykdom til en realitet i løpet av de neste årene. "

Professor Sarah Tabrizi, seniorforfatter, UCL Huntingtons sykdomsforskningssenter og UK Dementia Research Institute ved UCL

Resultatene tyder på at det er et behandlingsvindu, potensielt tiår før symptomene er tilstede, med risiko for å utvikle sykdommen og fungere normalt, til tross for tegn på subtil, tidlig nevrodegenerasjon. Identifisering av disse tidlige sykdomsmarkørene er avgjørende for fremtidige kliniske studier for å avgjøre om en behandling har effekt.

Studiens medforfatter, Dr. Rachael Scahill (UCL Huntington Research Center og UCL Queen Square Institute of Neurology), sa: "Denne unike kohorten av individer med HD-ekspansjon og kontrolldeltakere gir oss enestående innsikt i de aller tidligste sykdomsprosessene, før utbruddet av kliniske symptomer, som har implikasjoner, ikke bare for andre nevrodegenerative sykdommer, men også Alzheimers sykdom."

Denne studien er den første som etablerer en direkte sammenheng mellom somatisk CAG-repetisjon målt i blod og tidlige hjerneforandringer hos mennesker, tiår før den kliniske motoriske diagnosen ved Huntingtons sykdom.

Mens somatisk CAG-utvidelse allerede var kjent for å akselerere nevrodegenerasjon, viser denne forskningen hvordan den aktivt reagerer på de tidligste påvisbare endringene i hjernen i caudat og putamen, områder som er kritiske for bevegelse og tanke.

Ved å vise at endringer i somatisk CAG-ekspansjon målt i blod forutsier endringer i hjernevolum og andre nevrodegenerasjonsmarkører, gir resultatene avgjørende bevis for å støtte hypotesen om at somatisk CAG-ekspansjon er en viktig driver for nevrodegenerasjon.

Med behandlinger for å undertrykke somatisk gjentatt ekspansjon av CAG som for tiden er under utvikling, validerer dette arbeidet denne mekanistiske prosessen som et lovende terapeutisk mål og representerer et kritisk fremskritt mot fremtidige forebyggingsforsøk i Huntingtons sykdom.

Dr. Mena Farag (UCL Huntingtons sykdomsforskningssenter og UCL Queen Square Institute of Neurology), studiens førsteforfatter, la til: "Disse resultatene er spesielt betimelige ettersom det HS-terapeutiske landskapet utvides og beveger seg mot forebyggende kliniske studier."

Finansiering til dette arbeidet kom fra Wellcome og CHDI Foundation. Forskningen ble også støttet av National Institute for Health and Care Research (NIHR) Biomedical Research Center ved UCLH og inkluderte NIHR Clinical Research Facility ved UCLH.

Professor Sarah Tabrizi diskuterer denne forskningen og dens implikasjoner for Jenna Heilman fra HD Youth Organization (HDYO) i en film, "Breaking Barriers", utgitt tirsdag 21. januar 2025.

Kilder: