Wczesne zmiany w mózgu w chorobie Huntingtona wykryto dwie dekady przed wystąpieniem objawów

Wczesne zmiany w mózgu w chorobie Huntingtona wykryto dwie dekady przed wystąpieniem objawów

Subtelne zmiany w mózgu, wykrywalne dzięki zaawansowanemu obrazowaniu oraz analizie krwi i płynu mózgowo-rdzeniowego, zachodzą około dwadzieścia lat przed postawieniem klinicznej diagnozy motorycznej u osób z chorobą Huntingtona, jak sugerują nowe badania prowadzone pod kierunkiem badaczy z UCL.

Badania opublikowane wMedycyna naturalnawspółpracował z ekspertami z uniwersytetów w Glasgow, Göteborgu, Iowa i Cambridge.

Zespół odkrył, że funkcje takie jak poruszanie się, myślenie i zachowanie pozostawały normalne na długo przed wystąpieniem objawów choroby Huntingtona, ale subtelne zmiany w mózgu miały miejsce nawet dwie dekady wcześniej.

Wyniki te torują drogę przyszłym profilaktycznym badaniom klinicznym, dając nadzieję na wcześniejsze interwencje, które mogłyby zachować funkcjonowanie mózgu i poprawić wyniki leczenia osób zagrożonych chorobą Huntingtona.

Choroba Huntingtona to wyniszczająca choroba neurodegeneracyjna, która wpływa na ruch, myślenie i zachowanie. Jest to choroba genetyczna i u osób, których rodzic jest chory, ryzyko odziedziczenia mutacji choroby Huntingtona wynosi 50%, co oznacza, że ​​wystąpią u nich objawy choroby – zazwyczaj w połowie okresu prezydentury.

Choroba jest spowodowana powtarzającą się ekspansją trzech bloków DNA (c, a i g) wHuntingtinGen. Sekwencja ta ma tendencję do ciągłego rozszerzania się w niektórych komórkach przez całe życie człowieka w procesie znanym jako somatyczna ekspansja CAG. Ta ciągła ekspansja przyspiesza neurodegenerację i z czasem sprawia, że ​​komórki mózgowe stają się bardziej podatne na uszkodzenia.

W nowym badaniu naukowcy przyjrzeli się 57 osobom z ekspansją genu choroby Huntingtona, obliczoną średnio 23,2 roku po przewidywanej klinicznej diagnozie motorycznej.

Badano je dwukrotnie w ciągu około pięciu lat, aby zobaczyć, jak zmieniały się ich ciała i mózgi na przestrzeni czasu. Ich wyniki porównano z 46 uczestnikami kontrolnymi, blisko dopasowanymi pod względem wieku, płci i poziomu wykształcenia.

W ramach badania wszyscy uczestnicy zgłosili się na ochotnika do poddania się kompleksowej ocenie swojego myślenia, ruchu i zachowania, a także skanowi mózgu oraz pobraniu próbek krwi i płynu mózgowo-rdzeniowego.

Co ważne, ekspansja grupy genów HD w okresie badania nie wykazała spadku funkcji klinicznych (myślenia, ruchu lub zachowania) w porównaniu z ściśle dobraną grupą kontrolną.

Jednakże wykryto subtelne zmiany w skanach mózgu i biomarkerach płynu mózgowo-rdzeniowego u osób z HD w porównaniu z grupą kontrolną. Sugeruje to, że proces neurodegeneracyjny zachodzi na długo przed pojawieniem się objawów i przed kliniczną diagnozą motoryczną.

W szczególności badacze zidentyfikowali podwyższony poziom łańcucha lekkiego neurofilamentu (NFL), białka uwalnianego do płynu mózgowo-rdzeniowego w przypadku uszkodzenia neuronów, oraz obniżony poziom prorenkefaliny (PENK), neuropeptydowego markera zdrowego stanu neuronów, który może odzwierciedlać zmiany w odpowiedzi mózgu na neurodegenerację.

Nasze badanie potwierdza znaczenie somatycznej ekspansji powtórzeń CAG powodującej najwcześniejsze zmiany neuropatologiczne choroby u ludzi wraz z ekspansją genu HD w HD. Chciałbym podziękować uczestnikom naszego badania młodych dorosłych za ich oddanie i zaangażowanie w ciągu ostatnich pięciu lat. Mamy nadzieję, że w ciągu najbliższych kilku lat uda nam się urzeczywistnić badania kliniczne mające na celu zapobieganie chorobie Huntingtona. „

Profesor Sarah Tabrizi, starsza autorka, Centrum Badań nad Chorobą Huntingtona UCL i Brytyjski Instytut Badań nad Dementią na UCL

Wyniki sugerują, że istnieje okno leczenia, potencjalnie trwające kilkadziesiąt lat przed wystąpieniem objawów, w przypadku którego istnieje ryzyko rozwoju choroby i normalnego funkcjonowania, pomimo dowodów na subtelną, wczesną neurodegenerację. Identyfikacja tych wczesnych markerów choroby jest niezbędna dla przyszłych badań klinicznych w celu ustalenia, czy leczenie przynosi skutek.

Współpierwsza autorka badania, dr Rachael Scahill (Centrum Badawcze UCL Huntington i Instytut Neurologii UCL Queen Square), powiedziała: „Ta wyjątkowa kohorta osób z ekspansją i kontrolą HD zapewnia nam bezprecedensowy wgląd w najwcześniejsze procesy chorobowe, przed wystąpieniem objawów klinicznych, co ma konsekwencje nie tylko dla choroby Huntingtona, ale także innych chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera”.

Badanie to jest pierwszym, które ustaliło bezpośredni związek między somatyczną ekspansją powtórzeń CAG mierzoną we krwi a wczesnymi zmianami w mózgu człowieka, kilkadziesiąt lat przed kliniczną diagnozą motoryczną w chorobie Huntingtona.

Chociaż wiadomo było już, że somatyczna ekspansja CAG przyspiesza neurodegenerację, badania te pokazują, w jaki sposób aktywnie reaguje ona na najwcześniejsze wykrywalne zmiany w mózgu w jądrze ogoniastym i skorupie, obszarach kluczowych dla ruchu i myślenia.

Pokazując, że zmiany ekspansji somatycznej CAG mierzone we krwi przewidują zmiany objętości mózgu i inne markery neurodegeneracji, wyniki dostarczają kluczowych dowodów na poparcie hipotezy, że ekspansja somatyczna CAG jest ważnym czynnikiem powodującym neurodegenerację.

Dzięki obecnie opracowywanym terapiom hamującym ekspansję powtórzeń somatycznych CAG praca ta potwierdza, że ​​ten proces mechanistyczny jest obiecującym celem terapeutycznym i stanowi istotny postęp w kierunku przyszłych prób zapobiegania chorobie Huntingtona.

Dr Mena Farag (Centrum Badań nad Chorobą Huntingtona UCL i Instytut Neurologii UCL Queen Square), współpierwsza autorka badania, dodała: „Wyniki te są szczególnie aktualne, ponieważ krajobraz terapeutyczny HD rozwija się i zmierza w kierunku profilaktycznych badań klinicznych”.

Fundusze na tę pracę pochodziły od Wellcome i Fundacji CHDI. Badania były także wspierane przez Centrum Badań Biomedycznych Narodowego Instytutu Badań nad Zdrowiem i Opieką (NIHR) na UCLH i obejmowały Centrum Badań Klinicznych NIHR na UCLH.

Profesor Sarah Tabrizi omawia te badania i ich implikacje dla Jenny Heilman z HD Youth Organisation (HDYO) w filmie „Przełamywanie barier”, którego premiera odbyła się we wtorek, 21 stycznia 2025 r.

Źródła: