As primeiras alterações cerebrais na doença de Huntington foram detectadas duas décadas antes dos sintomas

As primeiras alterações cerebrais na doença de Huntington foram detectadas duas décadas antes dos sintomas

Mudanças subtis no cérebro, detectáveis ​​através de imagens avançadas, análise de sangue e líquido espinal, ocorrem aproximadamente vinte anos antes de um diagnóstico clínico motor em pessoas com doença de Huntington, sugere um novo estudo liderado por investigadores da UCL.

A pesquisa, publicada emMedicina naturalesteve em colaboração com especialistas das universidades de Glasgow, Gotemburgo, Iowa e Cambridge.

A equipa descobriu que funções como movimento, pensamento ou comportamento permaneciam normais muito antes do início dos sintomas da doença de Huntington, mas alterações subtis no cérebro ocorreram até duas décadas antes disso.

Estes resultados abrem caminho para futuros ensaios clínicos preventivos, oferecendo esperança para intervenções precoces que possam preservar a função cerebral e melhorar os resultados para pessoas em risco de desenvolver a doença de Huntington.

A doença de Huntington é uma doença neurodegenerativa devastadora que afeta o movimento, o pensamento e o comportamento. É uma doença genética e as pessoas com um progenitor afectado têm 50% de probabilidade de herdar a mutação da doença de Huntington, o que significa que desenvolverão sintomas da doença - normalmente a meio da presidência.

A doença é causada por expansões repetidas de três blocos de DNA (c, a e g) noHuntingtinaGene. Essa sequência tende a se expandir continuamente em certas células ao longo da vida de uma pessoa, em um processo conhecido como expansão CAG somática. Esta expansão contínua acelera a neurodegeneração e torna as células cerebrais mais vulneráveis ​​ao longo do tempo.

Para o novo estudo, os investigadores analisaram 57 pessoas com a expansão do gene da doença de Huntington, calculada em média 23,2 anos após um diagnóstico clínico motor previsto.

Eles foram examinados duas vezes ao longo de cinco anos para ver como seus corpos e cérebros mudaram ao longo do tempo. Seus resultados foram comparados com 46 participantes de controle, com idade, sexo e nível de escolaridade próximos.

Como parte do estudo, todos os participantes se ofereceram para passar por avaliações abrangentes de seu pensamento, movimento e comportamento, bem como de tomografias cerebrais e amostras de sangue e líquido espinhal.

É importante ressaltar que a expansão do grupo de genes da DH durante o período do estudo não mostrou declínio na função clínica (pensamento, movimento ou comportamento) em comparação com o grupo de controle estreitamente compatível.

No entanto, foram detectadas alterações subtis nos exames cerebrais e nos biomarcadores do líquido espinal daqueles com DH em comparação com o grupo de controlo. Isto sugere que o processo neurodegenerativo ocorre muito antes dos sintomas serem aparentes e antes de um diagnóstico clínico motor.

Especificamente, os pesquisadores identificaram níveis aumentados de cadeia leve de neurofilamento (NFL), uma proteína liberada no fluido espinhal quando os neurônios são lesionados, e níveis reduzidos de pró-rencefalina (PENK), um marcador neuropeptídico do estado de neurônios saudáveis ​​que pode refletir mudanças na resposta do cérebro à neurodegeneração.

Nosso estudo apóia a importância da expansão da repetição CAG somática que impulsiona as primeiras alterações neuropatológicas da doença em humanos com a expansão do gene HD da DH. Gostaria de agradecer aos participantes no nosso estudo sobre jovens adultos pela sua dedicação e empenho ao longo dos últimos cinco anos. Esperamos tornar os ensaios clínicos para prevenir a doença de Huntington uma realidade nos próximos anos. “

Professora Sarah Tabrizi, autora sênior do Centro de Pesquisa de Doenças de Huntington da UCL e do Instituto de Pesquisa de Demência do Reino Unido na UCL

Os resultados sugerem que existe uma janela de tratamento, potencialmente décadas antes dos sintomas estarem presentes, em risco de desenvolver a doença e funcionar normalmente, apesar da evidência de neurodegeneração precoce e subtil. A identificação desses marcadores precoces de doenças é essencial para futuros ensaios clínicos para determinar se um tratamento tem efeito.

Rachael Scahill (UCL Huntington Research Center e UCL Queen Square Institute of Neurology), disse: "Este grupo único de indivíduos com participantes na expansão e controlo da DH fornece-nos uma visão sem precedentes sobre os primeiros processos da doença, antes do início dos sintomas clínicos, o que tem implicações não só para a doença de Huntington, mas também para outras doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer."

Este estudo é o primeiro a estabelecer uma ligação direta entre a expansão da repetição CAG somática medida no sangue e as alterações cerebrais iniciais em humanos, décadas antes do diagnóstico clínico motor na doença de Huntington.

Embora já se soubesse que a expansão somática do CAG acelera a neurodegeneração, esta pesquisa mostra como ela responde ativamente às primeiras mudanças detectáveis ​​no cérebro no caudado e no putâmen, regiões críticas para o movimento e o pensamento.

Ao mostrar que as alterações da expansão somática do CAG medidas no sangue preveem alterações no volume cerebral e outros marcadores de neurodegeneração, os resultados fornecem evidências cruciais para apoiar a hipótese de que a expansão somática do CAG é um importante impulsionador da neurodegeneração.

Com tratamentos para suprimir a expansão de repetições somáticas CAG atualmente em desenvolvimento, este trabalho valida este processo mecanicista como um alvo terapêutico promissor e representa um avanço crítico em direção a futuras tentativas de prevenção na doença de Huntington.

Mena Farag (UCL Huntington's Disease Research Center e UCL Queen Square Institute of Neurology), coautora do estudo, acrescentou: "Estes resultados são particularmente oportunos à medida que o panorama terapêutico da DH se está a expandir e a avançar para ensaios clínicos preventivos".

O financiamento para este trabalho veio da Wellcome e da Fundação CHDI. A pesquisa também foi apoiada pelo Centro de Pesquisa Biomédica do Instituto Nacional de Pesquisa em Saúde e Cuidados (NIHR) da UCLH e incluiu o Centro de Pesquisa Clínica do NIHR na UCLH.

A professora Sarah Tabrizi discute esta investigação e as suas implicações para Jenna Heilman da HD Youth Organization (HDYO) num filme, “Breaking Barriers”, lançado na terça-feira, 21 de janeiro de 2025.

Fontes: