Tidiga förändringar i hjärnan vid Huntingtons sjukdom upptäcktes två decennier före symtomen

Tidiga förändringar i hjärnan vid Huntingtons sjukdom upptäcktes två decennier före symtomen

Subtila förändringar i hjärnan, detekterbara genom avancerad bildbehandling, blod- och ryggmärgsvätskaanalys, inträffar ungefär tjugo år innan en klinisk motorisk diagnos hos personer med Huntingtons sjukdom, föreslår en ny studie ledd av UCL-forskare.

Forskningen, publicerad iNaturmedicinvar i samarbete med experter vid universiteten i Glasgow, Göteborg, Iowa och Cambridge.

Teamet fann att funktioner som rörelse, tänkande eller beteende förblev normala långt innan debuten av symtom vid Huntingtons sjukdom, men subtila hjärnförändringar ägde rum upp till två decennier innan dess.

Dessa resultat banar väg för framtida förebyggande kliniska prövningar, och ger hopp om tidigare interventioner som kan bevara hjärnans funktion och förbättra resultaten för personer som riskerar att utveckla Huntingtons sjukdom.

Huntingtons sjukdom är en förödande neurodegenerativ sjukdom som påverkar rörelse, tänkande och beteende. Det är en genetisk sjukdom, och personer med en drabbad förälder har 50 % chans att ärva mutationen av Huntingtons sjukdom, vilket innebär att de kommer att utveckla symtom på sjukdomen - vanligtvis i mitten av presidentperioden.

Sjukdomen orsakas av upprepade expansioner av tre DNA-block (c, a och g) iHuntingtinGen. Denna sekvens tenderar att expandera kontinuerligt i vissa celler under en persons liv, i en process som kallas somatisk CAG-expansion. Denna pågående expansion påskyndar neurodegeneration och gör hjärnceller mer sårbara över tiden.

För den nya studien tittade forskare på 57 personer med expansionen av genen för Huntingtons sjukdom, beräknat i genomsnitt 23,2 år efter en förutspådd klinisk motorisk diagnos.

De undersöktes två gånger under cirka fem år för att se hur deras kroppar och hjärnor förändrades över tiden. Deras resultat jämfördes med 46 kontrolldeltagare som var nära matchade på ålder, kön och utbildningsnivå.

Som en del av studien erbjöd sig alla deltagare att genomgå omfattande bedömningar av sitt tänkande, rörelse och beteende, såväl som sin hjärnskanning och blod- och ryggmärgsvätskeprover.

Viktigt är att expansionen av HD-gengruppen under studieperioden inte visade någon nedgång i klinisk funktion (tänkande, rörelse eller beteende) jämfört med den nära matchade kontrollgruppen.

Emellertid upptäcktes subtila förändringar i hjärnskanningar och biomarkörer för ryggmärgsvätska hos personer med HD jämfört med kontrollgruppen. Detta tyder på att den neurodegenerativa processen inträffar långt innan symtomen är uppenbara och före en klinisk motorisk diagnos.

Specifikt identifierade forskarna ökade nivåer av neurofilament light chain (NFL), ett protein som frigörs i ryggmärgsvätskan när neuroner skadas, och minskade nivåer av prorenkefalin (PENK), en neuropeptidmarkör för friskt neurontillstånd som kan återspegla förändringar i hjärnans svar på neurodegeneration.

Vår studie stöder vikten av att somatisk CAG upprepad expansion driver de tidigaste neuropatologiska förändringarna av sjukdomen hos människor med HD-expansionen av HD-genen. Jag vill tacka deltagarna i vår studie av unga vuxna för deras engagemang och engagemang under de senaste fem åren, vi hoppas kunna göra kliniska prövningar för att förebygga Huntingtons sjukdom till verklighet under de närmaste åren. "

Professor Sarah Tabrizi, senior författare, UCL Huntington's Disease Research Center och UK Dementia Research Institute vid UCL

Resultaten tyder på att det finns ett behandlingsfönster, potentiellt årtionden innan symtomen är närvarande, med risk att utveckla sjukdomen och fungera normalt, trots tecken på subtil, tidig neurodegeneration. Att identifiera dessa tidiga sjukdomsmarkörer är avgörande för framtida kliniska prövningar för att avgöra om en behandling har effekt.

Studiens första författare, Dr. Rachael Scahill (UCL Huntington Research Center och UCL Queen Square Institute of Neurology), sa: "Denna unika kohort av individer med HD-expansion och kontrolldeltagare ger oss oöverträffad insikt i de allra tidigaste sjukdomsprocesserna, innan debuten av kliniska symtom, vilket har implikationer, inte bara för andra sjukdomar som genererar Alzheimers sjukdom utan även Alzheimers sjukdom."

Denna studie är den första som etablerar en direkt koppling mellan somatisk CAG-upprepningsexpansion mätt i blod och tidiga hjärnförändringar hos människor, årtionden före den kliniska motoriska diagnosen vid Huntingtons sjukdom.

Även om somatisk CAG-expansion redan var känd för att påskynda neurodegeneration, visar den här forskningen hur den aktivt reagerar på de tidigaste detekterbara förändringarna i hjärnan i caudate och putamen, regioner som är kritiska för rörelse och tanke.

Genom att visa att förändringar i somatisk CAG-expansion mätt i blod förutsäger förändringar i hjärnvolym och andra neurodegenerationsmarkörer, ger resultaten avgörande bevis för att stödja hypotesen att somatisk CAG-expansion är en viktig drivkraft för neurodegeneration.

Med behandlingar för att undertrycka somatisk upprepad CAG-expansion som för närvarande är under utveckling, validerar detta arbete denna mekanistiska process som ett lovande terapeutiskt mål och representerar ett avgörande framsteg mot framtida förebyggande försök vid Huntingtons sjukdom.

Dr. Mena Farag (UCL Huntington's Disease Research Center och UCL Queen Square Institute of Neurology), studiens första författare, tillade: "Dessa resultat är särskilt lägliga eftersom det terapeutiska HD-landskapet expanderar och går mot förebyggande kliniska prövningar."

Finansiering för detta arbete kom från Wellcome och CHDI Foundation. Forskningen stöddes också av National Institute for Health and Care Research (NIHR) Biomedical Research Center vid UCLH och inkluderade NIHR Clinical Research Facility vid UCLH.

Professor Sarah Tabrizi diskuterar denna forskning och dess implikationer för Jenna Heilman från HD Youth Organization (HDYO) i en film, "Breaking Barriers", som släpptes tisdagen den 21 januari 2025.

Källor: