Ιάπωνες ερευνητές δοκιμάζουν καρδιακά σφαιροειδή για την αναγέννηση της καρδιάς σε πιθήκους

Ιάπωνες ερευνητές δοκιμάζουν καρδιακά σφαιροειδή για την αναγέννηση της καρδιάς σε πιθήκους

Οι αναγεννητικές καρδιοθεραπείες περιλαμβάνουν τη μεταμόσχευση καρδιακών μυϊκών κυττάρων σε κατεστραμμένες περιοχές της καρδιάς για την αποκατάσταση των χαμένων λειτουργιών. Ωστόσο, ο κίνδυνος καρδιακών αρρυθμιών μετά από αυτή τη διαδικασία είναι υψηλός. Σε μια πρόσφατη μελέτη, ερευνητές από την Ιαπωνία δοκίμασαν μια νέα προσέγγιση στην οποία «καρδιακά σφαιροειδή» που καλλιεργούνται από ανθρώπινα βλαστοκύτταρα εγχέονται απευθείας σε κατεστραμμένες κοιλίες. Τα εξαιρετικά θετικά αποτελέσματα που παρατηρούνται σε μοντέλα πρωτευόντων υπογραμμίζουν τις δυνατότητες αυτής της στρατηγικής.

Τα καρδιαγγειακά νοσήματα εξακολουθούν να είναι μια από τις πιο κοινές αιτίες θανάτου παγκοσμίως και είναι ιδιαίτερα συχνές στις βιομηχανικές χώρες. Τα έμφραγμα του μυοκαρδίου, κοινώς γνωστά ως «καρδιακά επεισόδια», αυξάνονται και οδηγούν σε σημαντικό αριθμό θανάτων κάθε χρόνο.

Οι καρδιακές προσβολές συνήθως σκοτώνουν εκατομμύρια κύτταρα του καρδιακού μυός, αποδυναμώνοντας την καρδιά. Επειδή τα θηλαστικά δεν μπορούν να αναγεννήσουν μόνα τους τα κύτταρα του καρδιακού μυός, οι μεταμοσχεύσεις καρδιάς είναι επί του παρόντος η μόνη κλινικά βιώσιμη επιλογή για ασθενείς που πάσχουν (ή πιθανόν να υποφέρουν) από καρδιακή ανεπάρκεια. Δεδομένου ότι οι πλήρεις μεταμοσχεύσεις καρδιάς είναι ακριβές και η απόκτηση δωρητών είναι δύσκολη, δεν προκαλεί έκπληξη το γεγονός ότι οι εναλλακτικές θεραπείες έχουν μεγάλη ζήτηση στην ιατρική κοινότητα.

Μια πολλά υποσχόμενη στρατηγική που γίνεται όλο και πιο σημαντική είναι η χρήση πολυδύναμων βλαστοκυττάρων που προκαλούνται από τον άνθρωπο (HiPSCs) για αναγεννητική καρδιακή θεραπεία. Με απλά λόγια, τα HiPSC είναι κύτταρα που προέρχονται από ώριμα κύτταρα και μπορούν να «επαναπρογραμματιστούν» αποτελεσματικά σε έναν εντελώς διαφορετικό τύπο κυττάρου, όπως τα κύτταρα του καρδιακού μυός (καρδιομυοκύτταρα). Με τη μεταμόσχευση ή την ένεση καρδιομυοκυττάρων που προέρχονται από HiPSCs σε κατεστραμμένες περιοχές της καρδιάς, είναι δυνατό να αποκατασταθεί μέρος της χαμένης λειτουργικότητας. Δυστυχώς, μελέτες έχουν δείξει ότι αυτή η προσέγγιση μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο καρδιακών αρρυθμιών, κάτι που αποτελεί σημαντικό εμπόδιο για τις κλινικές δοκιμές.

Σε μια πρόσφατη μελέτη, μια ιαπωνική ερευνητική ομάδα από το Πανεπιστήμιο Shinshu και την Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου Keio δοκίμασε μια νέα στρατηγική για την αναγεννητική καρδιακή θεραπεία με ένεση σε πιθήκους με έμφραγμα του μυοκαρδίου με «καρδιακά σφαιροειδή» φτιαγμένα από HiPSCs. Αυτή η μελέτη δημοσιεύτηκε στο περιοδικό στις 26 Απριλίου 2024ΚυκλοφορίαΔιευθύνθηκε από τον καθηγητή Yuji Shiba από το Τμήμα Αναγεννητικής Επιστήμης και Ιατρικής του Πανεπιστημίου Shinshu.

Η ομάδα περιελάμβανε τον Hideki Kobayashi, τον πρώτο συγγραφέα, και τον Koichiro Kuwahara από το Τμήμα Καρδιαγγειακής Ιατρικής της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Shinshu, καθώς και τους Shugo Tohyama και Keiichi Fukuda από το Τμήμα Καρδιολογίας της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Keio.

Στη νέα τους προσέγγιση, οι ερευνητές καλλιέργησαν hiPSCs σε ένα μέσο που οδήγησε στη διαφοροποίησή τους σε καρδιομυοκύτταρα. Μετά από προσεκτική εξαγωγή και καθαρισμό των καρδιακών σφαιροειδών (τρισδιάστατες συλλογές καρδιακών κυττάρων) από τις καλλιέργειες, ενέθηκαν περίπου 6 × 107 κύτταρα στις κατεστραμμένες καρδιές των μακάκων που τρώνε καβούρι (Macaca fascicularis). Παρακολούθησαν την κατάσταση των ζώων για δώδεκα εβδομάδες και μετρούσαν τακτικά την καρδιακή τους λειτουργία. Στη συνέχεια ανέλυσαν τις καρδιές των πιθήκων σε επίπεδο ιστού για να προσδιορίσουν εάν τα καρδιακά σφαιροειδή θα μπορούσαν να αναγεννήσουν τους κατεστραμμένους καρδιακούς μυς.

Αρχικά, η ομάδα έλεγξε τον σωστό επαναπρογραμματισμό των HiPSC σε καρδιομυοκύτταρα. Χρησιμοποιώντας ηλεκτρικές μετρήσεις σε κυτταρικό επίπεδο, παρατήρησαν ότι τα καλλιεργημένα κύτταρα παρουσίαζαν δυναμικά μοτίβα τυπικά των κοιλιακών κυττάρων. Τα κύτταρα ανταποκρίθηκαν επίσης όπως αναμενόταν σε διάφορα γνωστά φάρμακα. Το πιο σημαντικό, ανακάλυψαν ότι τα κύτταρα εξέφραζαν άφθονες συγκολλητικές πρωτεΐνες όπως η κοννεξίνη 43 και η Ν-καντερίνη, οι οποίες θα προωθούσαν την αγγειακή τους ενσωμάτωση σε μια υπάρχουσα καρδιά.

Τα κύτταρα στη συνέχεια μεταφέρθηκαν από τις εγκαταστάσεις παραγωγής του Πανεπιστημίου Keio στο Πανεπιστήμιο Shinshu, 230 χλμ. μακριά. Τα καρδιακά σφαιροειδή, που διατηρήθηκαν στους 4 °C σε τυπικά δοχεία, επέζησαν του τετράωρου ταξιδιού χωρίς κανένα πρόβλημα. Αυτό σημαίνει ότι δεν θα απαιτούνται ακραία κρυογονικά μέτρα κατά τη μεταφορά των κυττάρων σε κλινικές, καθιστώντας την προτεινόμενη προσέγγιση πιο οικονομική και ευκολότερη στην εφαρμογή.

Τέλος, οι πίθηκοι έλαβαν ενέσεις είτε καρδιακών σφαιροειδών είτε εικονικού φαρμάκου απευθείας στον κατεστραμμένο καρδιακό θάλαμο. Κατά τη διάρκεια της περιόδου παρατήρησης, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι οι αρρυθμίες εμφανίζονταν πολύ σπάνια και μόνο δύο άτομα στην ομάδα θεραπείας παρουσίασαν παροδική ταχυκαρδία (ταχυκαρδία) τις πρώτες δύο εβδομάδες. Χρησιμοποιώντας υπερηχοκαρδιογράφημα και αξονική τομογραφία, η ομάδα επιβεβαίωσε ότι μετά από τέσσερις εβδομάδες, οι καρδιές των πιθήκων που έλαβαν θεραπεία είχαν καλύτερη έξοδο της αριστερής κοιλίας σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου, υποδεικνύοντας καλύτερη ικανότητα άντλησης αίματος.

Η ιστολογική ανάλυση αποκάλυψε τελικά ότι τα μοσχεύματα καρδιάς ήταν ώριμα και σωστά προσκολλημένα σε προϋπάρχοντα ιστό, υποστηρίζοντας τα αποτελέσματα προηγούμενων παρατηρήσεων. "Τα καρδιακά σφαιροειδή που προέρχονται από HiPSC θα μπορούσαν ενδεχομένως να χρησιμεύσουν ως η βέλτιστη μορφή προϊόντων καρδιομυοκυττάρων για την καρδιακή αναγέννηση λόγω της απλής διαδικασίας παραγωγής και της αποτελεσματικότητάς τους», σημειώνει ο επίκουρος καθηγητής Kobayashi.Πιστεύουμε ότι τα αποτελέσματα αυτής της έρευνας θα βοηθήσουν στην επίλυση του κύριου προβλήματος της κοιλιακής αρρυθμίας που εμφανίζεται μετά τη μεταμόσχευση κυττάρων και θα επιταχύνουν σημαντικά την υλοποίηση της καρδιακής αναγεννητικής θεραπείας.", προσθέτει περαιτέρω.

Αν και δοκιμάστηκε σε πιθήκους, αξίζει να σημειωθεί ότι το πρωτόκολλο παρασκευής καρδιακών σφαιροειδών που χρησιμοποιήθηκε σε αυτή τη μελέτη σχεδιάστηκε για κλινική χρήση σε ανθρώπους. "Τα θετικά αποτελέσματα που έχουν επιτευχθεί μέχρι στιγμής είναι επαρκή για να δώσουν το πράσινο φως για την κλινική μας μελέτη, τη λεγόμενη μελέτη LAPiS. Χρησιμοποιούμε ήδη τα ίδια καρδιακά σφαιροειδή σε ασθενείς με ισχαιμική μυοκαρδιοπάθεια," σχολιάζει ο Επίκουρος Καθ. Kobayashi.

Ας ελπίσουμε όλοι σε μια ηχηρή επιτυχία της μελέτης LAPiS, ανοίγοντας το δρόμο για διευρυμένες και αποτελεσματικές επιλογές θεραπείας για άτομα με καρδιακά προβλήματα.

Πηγές: