Japanse onderzoekers testen cardiale sferoïden voor hartregeneratie bij apen

Japanse onderzoekers testen cardiale sferoïden voor hartregeneratie bij apen

Regeneratieve harttherapieën omvatten het transplanteren van hartspiercellen naar beschadigde delen van het hart om verloren functies te herstellen. Het risico op hartritmestoornissen na deze procedure is echter naar verluidt hoog. In een recente studie testten onderzoekers uit Japan een nieuwe aanpak waarbij ‘hartsferoïden’ gekweekt uit menselijke stamcellen rechtstreeks in beschadigde ventrikels worden geïnjecteerd. De extreem positieve resultaten die zijn waargenomen in primaatmodellen benadrukken het potentieel van deze strategie.

Hart- en vaatziekten zijn nog steeds een van de meest voorkomende doodsoorzaken wereldwijd en komen vooral veel voor in de geïndustrialiseerde landen. Myocardinfarcten, algemeen bekend als ‘hartaanvallen’, nemen toe en resulteren elk jaar in een aanzienlijk aantal sterfgevallen.

Hartaanvallen doden doorgaans miljoenen hartspiercellen, waardoor het hart verzwakt. Omdat zoogdieren zelf geen hartspiercellen kunnen regenereren, zijn harttransplantaties momenteel de enige klinisch haalbare optie voor patiënten die lijden (of waarschijnlijk zullen lijden aan) hartfalen. Gegeven het feit dat volledige harttransplantaties duur zijn en het verkrijgen van donoren moeilijk is, is het niet verrassend dat er in de medische gemeenschap veel vraag is naar alternatieve therapieën.

Een veelbelovende strategie die steeds belangrijker wordt, is het gebruik van door mensen geïnduceerde pluripotente stamcellen (HiPSC's) voor regeneratieve harttherapie. Simpel gezegd zijn HiPSC’s cellen die afkomstig zijn van volwassen cellen en effectief kunnen worden ‘geherprogrammeerd’ tot een heel ander celtype, zoals hartspiercellen (cardiomyocyten). Door hartspiercellen afkomstig van HiPSC's te transplanteren of te injecteren in beschadigde delen van het hart, is het mogelijk om een ​​deel van de verloren functionaliteit te herstellen. Helaas hebben onderzoeken aangetoond dat deze aanpak het risico op hartritmestoornissen kan vergroten, wat een grote hindernis vormt voor klinische onderzoeken.

In een recente studie testte een Japans onderzoeksteam van de Shinshu Universiteit en de Keio University School of Medicine een nieuwe strategie voor regeneratieve harttherapie door apen met een hartinfarct te injecteren met ‘cardiale sferoïden’ gemaakt van HiPSC’s. Deze studie werd op 26 april 2024 in het tijdschrift gepubliceerdVerkeerwerd geleid door professor Yuji Shiba van de afdeling Regeneratieve Wetenschap en Geneeskunde van de Shinshu Universiteit.

Het team bestond uit Hideki Kobayashi, de eerste auteur, en Koichiro Kuwahara van de afdeling Cardiovasculaire Geneeskunde van de Shinshu University School of Medicine, evenals Shugo Tohyama en Keiichi Fukuda van de afdeling Cardiologie van de Keio University School of Medicine.

In hun nieuwe aanpak kweekten de onderzoekers hiPSC's in een medium dat leidde tot hun differentiatie in hartspiercellen. Na het zorgvuldig extraheren en zuiveren van cardiale sferoïden (driedimensionale verzamelingen van hartcellen) uit de culturen, injecteerden ze ongeveer 6 x 107 cellen in de beschadigde harten van krabetende makaken (Macaca fascicularis). Ze volgden twaalf weken lang de toestand van de dieren en maten regelmatig hun hartfunctie. Vervolgens analyseerden ze de harten van de apen op weefselniveau om te bepalen of cardiale sferoïden de beschadigde hartspier konden regenereren.

Eerst controleerde het team de juiste herprogrammering van HiPSC's in hartspiercellen. Met behulp van elektrische metingen op cellulair niveau observeerden ze dat de gekweekte cellen potentiële patronen vertoonden die typisch zijn voor ventriculaire cellen. De cellen reageerden ook zoals verwacht op verschillende bekende medicijnen. Het belangrijkste was dat ze ontdekten dat de cellen overvloedige adhesieve eiwitten zoals connexine 43 en N-cadherine tot expressie brachten, wat hun vasculaire integratie in een bestaand hart zou bevorderen.

De cellen werden vervolgens vervoerd van de productiefaciliteit van Keio University naar de Shinshu Universiteit, 230 km verderop. De hartsferoïden, bewaard bij 4 °C in standaardcontainers, overleefden de vier uur durende reis zonder problemen. Dit betekent dat er geen extreme cryogene maatregelen nodig zijn bij het transport van de cellen naar klinieken, waardoor de voorgestelde aanpak kosteneffectiever en gemakkelijker te implementeren is.

Ten slotte kregen de apen injecties met cardiale sferoïden of een placebo rechtstreeks in de beschadigde hartkamer. Tijdens de observatieperiode ontdekten onderzoekers dat aritmieën zeer zelden voorkwamen en dat slechts twee mensen in de behandelgroep in de eerste twee weken last hadden van voorbijgaande tachycardie (snelle polsslag). Met behulp van echocardiografie en computertomografiescans bevestigde het team dat de harten van de behandelde apen na vier weken een betere linkerventrikeloutput hadden vergeleken met de controlegroep, wat wijst op een beter bloedpompvermogen.

Histologische analyse onthulde uiteindelijk dat de harttransplantaten volwassen waren en goed vastzaten aan reeds bestaand weefsel, wat de resultaten van eerdere waarnemingen ondersteunde. “Van HiPSC afgeleide cardiale sferoïden zouden mogelijk kunnen dienen als een optimale vorm van cardiomyocytproducten voor hartregeneratie vanwege hun eenvoudige generatieproces en effectiviteit”, merkt assistent-professor Kobayashi op. “Wij zijn van mening dat de resultaten van dit onderzoek zullen helpen bij het oplossen van het belangrijkste probleem van ventriculaire aritmie die optreedt na celtransplantatie en de realisatie van cardiale regeneratieve therapie aanzienlijk zullen versnellen.’ voegt hij er verder aan toe.

Hoewel het bij apen werd getest, is het de moeite waard om op te merken dat het protocol voor de voorbereiding van hartsferoïden dat in dit onderzoek werd gebruikt, was ontworpen voor klinisch gebruik bij mensen. “De tot nu toe behaalde positieve resultaten zijn voldoende om groen licht te geven voor onze klinische studie, de zogenaamde LAPiS-studie. We gebruiken dezelfde cardiale sferoïden al bij patiënten met ischemische cardiomyopathie,“ zegt assistent prof. Kobayashi.

Laten we allemaal hopen op een daverend succes van de LAPiS-studie, die de weg vrijmaakt voor uitgebreide en effectieve behandelingsopties voor mensen met hartproblemen.

Bronnen: