Pesquisadores japoneses estão testando esferóides cardíacos para regeneração cardíaca em macacos

Pesquisadores japoneses estão testando esferóides cardíacos para regeneração cardíaca em macacos

As terapias cardíacas regenerativas envolvem o transplante de células musculares cardíacas em áreas danificadas do coração para restaurar funções perdidas. No entanto, o risco de arritmias cardíacas após este procedimento é supostamente elevado. Num estudo recente, investigadores do Japão testaram uma nova abordagem em que “esferoides cardíacos” cultivados a partir de células estaminais humanas são injetados diretamente em ventrículos danificados. Os resultados extremamente positivos observados em modelos de primatas destacam o potencial desta estratégia.

As doenças cardiovasculares ainda são uma das causas de morte mais comuns em todo o mundo e são particularmente comuns nos países industrializados. Os enfartes do miocárdio, vulgarmente conhecidos como “ataques cardíacos”, estão a aumentar e resultam num número significativo de mortes todos os anos.

Os ataques cardíacos normalmente matam milhões de células do músculo cardíaco, enfraquecendo o coração. Como os mamíferos não conseguem regenerar as células do músculo cardíaco por si próprios, os transplantes cardíacos são atualmente a única opção clinicamente viável para pacientes que sofrem (ou podem sofrer) de insuficiência cardíaca. Dado que os transplantes cardíacos completos são caros e a obtenção de doadores é difícil, não é surpreendente que as terapias alternativas sejam muito procuradas pela comunidade médica.

Uma estratégia promissora que está se tornando cada vez mais importante é o uso de células-tronco pluripotentes induzidas por humanos (HiPSCs) para terapia cardíaca regenerativa. Simplificando, as HiPSCs são células provenientes de células maduras e podem ser efetivamente “reprogramadas” em um tipo de célula completamente diferente, como as células do músculo cardíaco (cardiomiócitos). Ao transplantar ou injetar cardiomiócitos derivados de HiPSCs em áreas danificadas do coração, é possível restaurar algumas das funcionalidades perdidas. Infelizmente, estudos demonstraram que esta abordagem pode aumentar o risco de arritmias cardíacas, o que representa um grande obstáculo para os ensaios clínicos.

Num estudo recente, uma equipa de investigação japonesa da Universidade Shinshu e da Escola de Medicina da Universidade Keio testou uma nova estratégia para terapia cardíaca regenerativa injectando macacos com enfarte do miocárdio com “esferóides cardíacos” feitos de HiPSCs. Este estudo foi publicado na revista em 26 de abril de 2024Tráfegofoi liderado pelo professor Yuji Shiba, do Departamento de Ciência Regenerativa e Medicina da Universidade Shinshu.

A equipe incluiu Hideki Kobayashi, o primeiro autor, e Koichiro Kuwahara do Departamento de Medicina Cardiovascular da Escola de Medicina da Universidade Shinshu, bem como Shugo Tohyama e Keiichi Fukuda do Departamento de Cardiologia da Escola de Medicina da Universidade Keio.

Na sua nova abordagem, os investigadores cultivaram hiPSCs num meio que levou à sua diferenciação em cardiomiócitos. Depois de extrair e purificar cuidadosamente os esferóides cardíacos (coleções tridimensionais de células cardíacas) das culturas, eles injetaram aproximadamente 6 × 107 células nos corações danificados de macacos comedores de caranguejo.Macaca fascicularis). Eles monitoraram a condição dos animais durante doze semanas e mediram regularmente a função cardíaca. Eles então analisaram os corações dos macacos em nível de tecido para determinar se os esferóides cardíacos poderiam regenerar os músculos cardíacos danificados.

Primeiro, a equipe verificou a correta reprogramação de HiPSCs em cardiomiócitos. Usando medições eléctricas a nível celular, observaram que as células cultivadas exibiam padrões potenciais típicos de células ventriculares. As células também responderam conforme esperado a vários medicamentos conhecidos. Mais importante ainda, eles descobriram que as células expressavam proteínas adesivas abundantes, como a conexina 43 e a N-caderina, o que promoveria a sua integração vascular num coração existente.

As células foram então transportadas das instalações de produção da Universidade Keio para a Universidade Shinshu, a 230 km de distância. Os esferóides cardíacos, preservados a 4°C em recipientes padrão, sobreviveram à viagem de quatro horas sem problemas. Isto significa que não seriam necessárias medidas criogénicas extremas ao transportar as células para as clínicas, tornando a abordagem proposta mais económica e mais fácil de implementar.

Finalmente, os macacos receberam injeções de esferóides cardíacos ou de placebo diretamente na câmara cardíaca danificada. Durante o período de observação, os pesquisadores descobriram que as arritmias ocorriam muito raramente e apenas duas pessoas no grupo de tratamento apresentaram taquicardia transitória (pulso rápido) nas primeiras duas semanas. Usando ecocardiografia e tomografia computadorizada, a equipe confirmou que, após quatro semanas, os corações dos macacos tratados apresentavam melhor débito ventricular esquerdo em comparação com o grupo controle, indicando melhor capacidade de bombeamento sanguíneo.

A análise histológica revelou finalmente que os enxertos cardíacos estavam maduros e devidamente fixados ao tecido pré-existente, apoiando os resultados de observações anteriores. “Esferoides cardíacos derivados de HiPSC poderiam servir potencialmente como uma forma ideal de produtos de cardiomiócitos para regeneração cardíaca devido ao seu processo de geração simples e eficácia", observa o professor assistente Kobayashi."Acreditamos que os resultados desta pesquisa ajudarão a resolver o principal problema da arritmia ventricular que ocorre após o transplante de células e acelerarão significativamente a realização da terapia regenerativa cardíaca.“, acrescenta ainda.

Embora tenha sido testado em macacos, vale a pena notar que o protocolo de preparação de esferóides cardíacos utilizado neste estudo foi concebido para uso clínico em humanos. “Os resultados positivos alcançados até agora são suficientes para dar luz verde ao nosso estudo clínico, o chamado estudo LAPiS. Já estamos utilizando os mesmos esferoides cardíacos em pacientes com cardiomiopatia isquêmica,“ comenta o Prof. Assistente Kobayashi.

Esperemos todos por um sucesso retumbante do estudo LAPiS, abrindo caminho para opções de tratamento ampliadas e eficazes para pessoas com problemas cardíacos.

Fontes: