Neuer Weg erklärt schlechtes Ansprechen auf Blasenkrebs-Immuntherapie

Forscher der Icahn School of Medicine am Mount Sinai und des Mount Sinai Tisch Cancer Center haben einen biologischen Weg entdeckt, der erklärt, warum manche Blasenkrebsarten nicht gut auf eine Immuntherapie ansprechen. Ihre Ergebnisse, veröffentlicht in Krebsentdeckung (10.1158/2159-8290.CD-25-1774) zeigen, dass häufige Entzündungszeichen im Blut mit Immunzellen in Tumoren zusammenhängen, die die Fähigkeit des Körpers zur Krebsbekämpfung blockieren.

Die Arbeit deckt einen bisher unerkannten Zusammenhang zwischen systemischen Entzündungen im Blut und der Immunsuppression im Inneren von Tumoren auf. Die Studie wurde von Nina Bhardwaj, MD, PhD, Direktorin für Immuntherapie und Ward-Coleman-Lehrstuhlinhaberin für Krebsforschung an der Icahn School of Medicine, geleitet. Matthew Galsky, MD, Direktor für urogenitale medizinische Onkologie und stellvertretender Direktor des Mount Sinai Tisch Cancer Center; und Diego Chowell, PhD, Assistenzprofessor für Künstliche Intelligenz und menschliche Gesundheit sowie Immunologie und Immuntherapie an der Icahn School of Medicine.

Die ersten Co-Autoren der Studie sind Michelle A. Tran, PhD, eine MD/PhD-Studentin an der Icahn School of Medicine am Mount Sinai; und die Berg-Sinai-Forscher Byuri Angela Cho, PhD; Sudeh Izadmehr, PhD; und Seung-Keun Yoo, PhD.

Die Immuntherapie hat die Versorgung vieler Patienten mit Blasenkrebs verbessert. Dennoch verstehen Ärzte nicht ganz, warum manche Patienten auf die Behandlung ansprechen und andere nicht. Hohe Konzentrationen an C-reaktivem Protein (CRP), einem Entzündungsmarker im Blut, werden seit langem mit schlechteren Folgen in Verbindung gebracht, der biologische Zusammenhang zwischen Entzündungen im Blut und dem Tumor selbst ist jedoch weiterhin unklar.

Die Forscher fanden heraus, dass hohe CRP-Werte und ein weiterer Blutentzündungsmarker, Interleukin-6 (IL-6), mit einer bestimmten Gruppe von Immunzellen in Tumoren zusammenhängen. Diese Immunzellen, SPP1+-Makrophagen genannt, können krebsbekämpfende T-Zellen lahmlegen. In diesem Fall wirken Immuntherapeutika, sogenannte Immun-Checkpoint-Inhibitoren, möglicherweise nicht so gut.

Immun-Checkpoint-Inhibitoren haben die Art und Weise, wie wir Blasenkrebs behandeln, verändert, aber viele Patienten reagieren nicht dauerhaft darauf. Wir fanden heraus, dass häufige Blutmarker wie CRP und IL-6 nicht nur allgemeine Anzeichen einer Entzündung sind. Sie spiegeln einen spezifischen Immunprozess im Tumor wider, der die Behandlung blockieren kann.“

Dr. Nina Bhardwaj, Professorin für Medizin (Hämatologie und Medizinische Onkologie) und Urologie, Icahn School of Medicine am Mount Sinai

Die Wissenschaftler des Mount Sinai analysierten Blasentumorproben mit fortschrittlichen genetischen Werkzeugen. Sie erstellten den bislang größten Einzelzellatlas von Blasentumoren und kombinierten ihn mit RNA-Sequenzierungsdaten mehrerer Gruppen von Patienten, die mit Immuntherapie behandelt wurden.

Die Forscher fanden heraus, dass Tumore von Patienten mit hohen IL-6-Werten im Blut mit größerer Wahrscheinlichkeit SPP1+-Makrophagen enthalten. Weitere Analysen ergaben, dass diese Makrophagen T-Zellen teilweise über IL-6-bezogene Signalwege unterdrücken. Im Gegensatz dazu identifizierte das Team einen anderen Makrophagentyp, der durch CXCL9 (Chemokinligand 9) markiert ist und bei der Aktivierung von T-Zellen hilft und mit stärkeren Immunreaktionen verbunden ist.

„Unsere Studie zeigt, dass systemische Entzündungen Aufschluss darüber geben können, was im Inneren von Tumoren geschieht“, sagte Dr. Chowell. „Entzündungssignale im Blut spiegeln spezifische Immunprogramme wider, die T-Zellen unterdrücken und die Wirksamkeit der Immuntherapie einschränken.“

Durch den Zusammenhang zwischen systemischer Entzündung im Blutkreislauf und Immunschwäche innerhalb von Tumoren könnte die Studie auf ein vielversprechendes Ziel für zukünftige Therapien hinweisen, die diese Makrophagen blockieren oder umprogrammieren, die Immunaktivität wiederherstellen und die Zahl der Patienten erhöhen könnten, die von einer Immuntherapie bei Blasenkrebs und möglicherweise anderen entzündungsbedingten Krebsarten profitieren.

„Für Kliniker deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass häufig verwendete Bluttests vor Beginn der Behandlung Aufschluss darüber geben können, was im Tumor eines Patienten passiert“, sagte Dr. Galsky. „Dieser Rahmen kann dazu beitragen, Patienten zu identifizieren, bei denen die Wahrscheinlichkeit einer Resistenz gegen die Immuntherapie höher ist, und die Erprobung neuer Kombinationsbehandlungsstrategien zu unterstützen.“

Die Ergebnisse liefern auch Unterstützung für laufende und zukünftige klinische Studien, in denen Medikamente untersucht werden, die neben der Immuntherapie auf die IL-6-Signalübertragung und verwandte Entzündungswege abzielen. Für Patienten hilft die Forschung zu erklären, warum manche Blasenkrebsarten nicht gut auf eine Immuntherapie ansprechen.

Das Forschungsteam untersucht nun weiterhin SPP1+-Makrophagen, um besser zu verstehen, wie sie das Immunsystem unterdrücken und wie zukünftige Therapien auf sie abzielen oder sie neu programmieren könnten. Die Forschung wurde durch die Auszeichnungen R01 und F30 der National Institutes of Health unterstützt.

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