عكس نشاط النسخ في الشيخوخة وأدمغة الزهايمر

عكس نشاط النسخ في الشيخوخة وأدمغة الزهايمر

مرض الزهايمر هو السبب الأكثر شيوعًا للخرف، حيث يؤثر على أكثر من عُشر الأمريكيين الذين تبلغ أعمارهم 65 عامًا فما فوق. لقد ثبت أن هذا المرض يصعب تطوير علاجات جديدة له، كما أن خيارات العلاج المتاحة محدودة. ومن المتوقع أن يتضاعف عدد المرضى بحلول عام 2050 في الولايات المتحدة، وهناك حاجة إلى المزيد من العلاجات لتحسين نوعية حياة المرضى وتخفيف العبء على نظام الرعاية الصحية ومقدمي الرعاية الأسرية.

وقد أبلغ العلماء في سانفورد بورنهام بريبيس وأماكن أخرى مؤخرًا عن وجود روابط واقعية في السجلات الطبية تربط بين أدوية فيروس نقص المناعة البشرية الشائعة وانخفاض معدل الإصابة بمرض الزهايمر. أظهرت الدراسات أن المرضى لديهم خطر أقل للإصابة بمرض الزهايمر عندما تناولوا أدوية لمنع إنزيم مشهور يسمى النسخ العكسي (RT)، الذي ينسخ الحمض النووي الريبي (RNA) إلى الحمض النووي (DNA)، مقابل العملية التقليدية. يشتهر RT بكونه إنزيمًا أساسيًا يسمح لفيروس نقص المناعة البشرية والفيروسات القهقرية الأخرى بالتكاثر في الخلايا المضيفة، وتمنع أدوية مثبطات RT المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء تكاثر فيروس نقص المناعة البشرية.

لفهم الروابط بين خطر مرض الزهايمر والأشخاص الذين يتناولون أدوية مثبطات RT الموصوفة بشكل أفضل، بحث جيرولد تشون، دكتوراه في الطب، وزملاؤه في سانفورد بورنهام بريبيس عن دليل على نشاط RT الفعلي في الدماغ البشري المتقدم في السن وفي الأدمغة المتأثرة بمرض الزهايمر، وتحديد إنزيمات RT والإنسان الجديد. تم نشر النتائج على الإنترنت في 14 مايو 2025 فيمجلة علم الأعصاب.

المعلم السابق لمختبر تشون فيطبيعةفي عام 2018، تم وصف كيف يمكن أن تحدث إعادة التركيب الجيني الجسدي بوساطة RT لجين بروتين سلائف أميلويد بيتا (APP) في الخلايا العصبية في الدماغ البشري، بما في ذلك تلك الموجودة في الشكل غير العائلي أو المتقطع الأكثر شيوعًا لمرض الزهايمر. تسبب الطفرات العائلية النادرة في جين App شكلاً من أشكال مرض الزهايمر يمكن توريثه في العائلات، في حين تفتقر الأمراض المتفرقة إلى هذا الميراث ولكن يمكن أن تتأثر بطفرات "جسدية" لم يسمع بها من قبل تنتجها RT.

"لقد طرحنا سؤالًا أساسيًا: هل يوجد بالفعل نشاط RT في الدماغ البشري المتقدم في السن؟" قال تشون، الأستاذ في مركز الأمراض العصبية في المعهد والمؤلف الرئيسي والمناظر للمخطوطة. "وإذا كان هناك، فمن أين يأتي وما هي خلايا الدماغ التي تتأثر؟"

قام العلماء بفحص أنسجة المخ بعد الوفاة من متبرعين ماتوا بسبب مرض الزهايمر وقارنوها بعينات مراقبة لا يوجد بها مرض واضح. تم العثور على نشاط RT في كل عينة من الدماغ، مع وجود اتجاه لتناقص نشاط RT في الأدمغة من مرض الزهايمر النهائي. وهذا يتفق مع انحطاط الخلايا العصبية الذي يعد السمة المميزة لمرض الزهايمر.

لمزيد من التحقيق في أصول نشاط RT هذا، قام العلماء بتقييم عدة مصادر محتملة وحددوا العنصر النووي الطويل المتوسط-1 (النسب 1)، وهو تسلسل جيني قديم شائع جدًا في جينومات الثدييات بحيث يمثل ما يقرب من خمس الحمض النووي البشري. وعادةً ما يكون غير نشط، لكن العلماء اكتشفوا أشكالًا نادرة نشطة وتستخدم RTs الخاصة بها لنسخ ولصق نفسها في مكان آخر من الجينوم.

قالت جوليا نيكوديموس، طالبة دكتوراه في الطب والتي عملت في مختبر تشون كجزء من برنامج تدريب العلماء الطبيين في جامعة كاليفورنيا، سان دييغو، والمؤلفة الأولى للدراسة: "كان الفكر السائد هو أن Line1 لا يمكن أن يعمل إلا عندما يتم التعبير عنه من نسخة mRNA سليمة وثنائية السترون". "بدلاً من ذلك، وباستخدام التسلسل طويل الأمد لمرض الزهايمر والأدمغة الطبيعية، وجدنا آلاف النسخ المبتورة من الخط 1 معبرًا عنها في الدماغ البشري، بما في ذلك مئات التسلسلات غير المشروحة في الجينوم البشري."

بالإضافة إلى الكشف عن الإصدارات المختصرة من النسب 1، وجد العلماء أن معظم هذه الاختلافات تحتوي على واحدة فقط من منطقتي تشفير البروتين اللتين تظهران في نسخة كاملة الطول.

لقد أظهرنا أن هذه التسلسلات المقتطعة ذات منطقة تشفير واحدة أو نصوص "أحادية الكيسترون" قادرة على تشفير نشاط النسخ العكسي. كما اختلف مستوى النشاط من تسلسل إلى آخر بشكل كبير بين المتغيرات، بما يتجاوز 50x. "

جيرولد تشون، دكتوراه في الطب، دكتوراه، أستاذ، مركز الأمراض العصبية، سانفورد بورنهام بريبيس

تناول العلماء سؤالهم الرئيسي الثاني حول أنواع الخلايا ذات نشاط RT من خلال مقارنة عينات من المادة الرمادية الغنية بالخلايا العصبية مع المادة البيضاء، التي تحتوي في الغالب على خلايا دبقية.

وقال نيقوديموس: "كان نشاط RT أعلى بكثير في المادة الرمادية". "هذا يتوافق مع نشاط RT الموجود في الغالب في الخلايا العصبية وقد يكون له آثار واسعة النطاق حيث تتراكم تغيرات الحمض النووي لدينا على مدى عمر الفرد."

وأضاف تشون: "نحن بحاجة إلى مواصلة معرفة المزيد عن الإصدارات المختلفة من إنزيم المنتسخة العكسية في الشيخوخة وخاصة في دماغ مرضى الزهايمر". "وبهذه الطريقة، يمكن تطوير علاجات أكثر استهدافًا في المستقبل."

نظرًا للسلامة المؤكدة لأدوية مثبطات RT المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية، يقترح تشون أيضًا أنه يجب على الأطباء والعلماء إجراء تجارب سريرية مستقبلية تفحص تأثيرات هذه الأدوية على الأفراد المصابين بمرض الزهايمر المبكر على المدى القصير لدعم مرضى الزهايمر وعائلاتهم.

مصادر: