Δραστηριότητα αντίστροφης μεταγραφάσης στη γήρανση και στον εγκέφαλο Alzheimer

Δραστηριότητα αντίστροφης μεταγραφάσης στη γήρανση και στον εγκέφαλο Alzheimer

Η νόσος του Αλτσχάιμερ είναι η πιο κοινή αιτία άνοιας, επηρεάζοντας περισσότερο από το ένα δέκατο των Αμερικανών ηλικίας 65 ετών και άνω. Η ασθένεια έχει αποδειχθεί δύσκολο να αναπτυχθούν νέες θεραπείες και οι διαθέσιμες θεραπευτικές επιλογές είναι περιορισμένες. Προβλέπεται ότι θα υπερδιπλασιαστεί έως το 2050 στις Ηνωμένες Πολιτείες, απαιτούνται περισσότερες θεραπείες για τη βελτίωση της ποιότητας ζωής των ασθενών και τη μείωση της επιβάρυνσης για το σύστημα υγειονομικής περίθαλψης και τους οικογενειακούς φροντιστές.

Επιστήμονες στο Sanford Burnham Prebys και αλλού ανέφεραν πρόσφατα πραγματικούς δεσμούς σε ιατρικά αρχεία που συνδέουν κοινά φάρμακα για τον HIV με μειωμένη συχνότητα εμφάνισης της νόσου του Αλτσχάιμερ. Οι μελέτες έδειξαν ότι οι ασθενείς είχαν χαμηλότερο κίνδυνο να αναπτύξουν νόσο Αλτσχάιμερ όταν έπαιρναν φάρμακα για να μπλοκάρουν ένα διάσημο ένζυμο που ονομάζεται αντίστροφη μεταγραφάση (RT), το οποίο αντιγράφει το RNA στο DNA, σε σύγκριση με την κλασική διαδικασία. Η RT είναι περισσότερο γνωστή ως βασικό ένζυμο που επιτρέπει στον HIV και σε άλλους ρετροϊούς να αναπαράγονται στα κύτταρα-ξενιστές και τα εγκεκριμένα από την FDA φάρμακα αναστολείς RT εμποδίζουν την αναπαραγωγή του HIV.

Για να κατανοήσουν καλύτερα τη σχέση μεταξύ του κινδύνου για τη νόσο του Αλτσχάιμερ και των ατόμων που λαμβάνουν συνταγογραφούμενα φάρμακα αναστολέα της RT, ο Jerold Chun, MD, PhD και συνεργάτες στο Sanford Burnham Prebys αναζήτησαν στοιχεία πραγματικής δραστηριότητας RT στον γερασμένο ανθρώπινο εγκέφαλο και σε εγκεφάλους που επηρεάζονται από τη νόσο του Αλτσχάιμερ, εντοπίζοντας ενζυμικά και νέα ανθρώπινα RT. Τα αποτελέσματα δημοσιεύτηκαν ηλεκτρονικά στις 14 Μαΐου 2025, στοThe Journal of Neuroscience.

Το προηγούμενο ορόσημο του εργαστηρίου Chun στοΦύσηΤο 2018, περιέγραψε πώς ο ανασυνδυασμός σωματικού γονιδίου του γονιδίου της αμυλοειδούς βήτα πρόδρομης πρωτεΐνης (APP) με τη μεσολάβηση RT μπορεί να συμβεί σε νευρώνες του ανθρώπινου εγκεφάλου, συμπεριλαμβανομένων εκείνων από την πιο κοινή μη οικογενή ή σποραδική μορφή της νόσου του Αλτσχάιμερ. Σπάνιες οικογενείς μεταλλάξεις στο γονίδιο App προκαλούν μια μορφή νόσου Alzheimer που μπορεί να κληρονομηθεί σε οικογένειες, ενώ οι σποραδικές ασθένειες στερούνται αυτής της κληρονομικότητας αλλά μπορούν να επηρεαστούν από ανήκουστες "σωματικές" μεταλλάξεις που παράγονται από την RT.

«Κάναμε ένα θεμελιώδες ερώτημα: Υπάρχει πράγματι δραστηριότητα RT στον γερασμένο ανθρώπινο εγκέφαλο;» είπε ο Chun, καθηγητής στο Κέντρο Νευρολογικών Παθήσεων του Ινστιτούτου και ο ανώτερος και αντίστοιχος συγγραφέας του χειρογράφου. «Και αν υπάρχει, από πού προέρχεται και ποια εγκεφαλικά κύτταρα επηρεάζονται;»

Οι επιστήμονες εξέτασαν μεταθανάτιο εγκεφαλικό ιστό από δότες που είχαν πεθάνει από τη νόσο του Αλτσχάιμερ και τον συνέκριναν με δείγματα ελέγχου χωρίς εμφανή ασθένεια. Η δραστηριότητα RT βρέθηκε σε κάθε δείγμα εγκεφάλου, με μια τάση μείωσης της δραστηριότητας RT σε εγκεφάλους από τερματική νόσο Alzheimer. Αυτό είναι σύμφωνο με τον νευρωνικό εκφυλισμό που είναι χαρακτηριστικό γνώρισμα της νόσου του Αλτσχάιμερ.

Για να διερευνήσουν περαιτέρω την προέλευση αυτής της δραστηριότητας RT, οι επιστήμονες αξιολόγησαν πολλές πιθανές πηγές και εντόπισαν το μακροπρόθεσμο πυρηνικό στοιχείο-1 (lineage 1), μια αρχαία γενετική αλληλουχία τόσο κοινή στα γονιδιώματα των θηλαστικών που αντιπροσωπεύει σχεδόν το ένα πέμπτο του ανθρώπινου DNA. Συνήθως είναι ανενεργό, αλλά οι επιστήμονες έχουν βρει σπάνιες μορφές που είναι ενεργές και χρησιμοποιούν τα δικά τους RT για να αντιγράψουν και να επικολλήσουν τον εαυτό τους αλλού στο γονιδίωμα.

«Η επικρατούσα σκέψη ήταν ότι η γραμμή 1 μπορεί να λειτουργήσει μόνο όταν εκφράζεται από ένα άθικτο, δισιστρονικό αντίγραφο mRNA», είπε η Τζούλια Νικόδημος, φοιτήτρια MD-PhD που εργάστηκε στο εργαστήριο Chun ως μέρος του Προγράμματος Εκπαίδευσης Ιατρικών Επιστημόνων στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια στο Σαν Ντιέγκο και πρώτη συγγραφέας της μελέτης. «Αντίθετα, χρησιμοποιώντας μακροχρόνια αλληλουχία της νόσου του Αλτσχάιμερ και φυσιολογικών εγκεφάλων, βρήκαμε χιλιάδες περικομμένες εκδόσεις της γραμμής 1 που εκφράζονται στον ανθρώπινο εγκέφαλο, συμπεριλαμβανομένων εκατοντάδων αλληλουχιών που δεν σχολιάζονται στο ανθρώπινο γονιδίωμα».

Εκτός από την αποκάλυψη των συντομευμένων εκδόσεων της γενεαλογίας 1, οι επιστήμονες ανακάλυψαν ότι οι περισσότερες από αυτές τις παραλλαγές περιείχαν μόνο μία από τις δύο κωδικοποιητικές περιοχές πρωτεΐνης που εμφανίζονται σε ένα πλήρους μήκους μεταγραφή.

Δείξαμε ότι αυτές οι περικομμένες αλληλουχίες με μία μόνο κωδικοποιητική περιοχή ή «μονοκιστρονικές» μεταγραφές είναι ικανές να κωδικοποιούν δραστηριότητα αντίστροφης μεταγραφάσης. Το επίπεδο δραστηριότητας από αλληλουχία σε αλληλουχία επίσης διέφερε δραματικά μεταξύ των παραλλαγών, πέραν του 50x. "

Jerold Chun, MD, PhD, Καθηγητής, Κέντρο Νευρολογικών Ασθενειών, Sanford Burnham Prebys

Οι επιστήμονες απάντησαν τη δεύτερη κύρια ερώτησή τους σχετικά με τους τύπους κυττάρων με δραστηριότητα RT συγκρίνοντας δείγματα φαιάς ουσίας πλούσιας σε νευρώνες με λευκή ουσία, η οποία περιέχει κυρίως νευρογλοιακά κύτταρα.

«Η δραστηριότητα RT ήταν σημαντικά υψηλότερη στη φαιά ουσία», είπε ο Nicodemus. "Αυτό είναι σύμφωνο με τη δραστηριότητα RT που βρίσκεται κυρίως σε νευρώνες και μπορεί να έχει ευρέως διαδεδομένες επιπτώσεις καθώς οι μεταμιτωτικοί νευρώνες μας συσσωρεύουν αλλαγές στο DNA κατά τη διάρκεια της ζωής ενός ατόμου."

«Πρέπει να συνεχίσουμε να μαθαίνουμε περισσότερα για τις διαφορετικές εκδοχές της αντίστροφης μεταγραφάσης στη γήρανση και ιδιαίτερα στον εγκέφαλο του Αλτσχάιμερ», πρόσθεσε ο Chun. «Με αυτόν τον τρόπο, μπορούν να αναπτυχθούν πιο στοχευμένες θεραπείες στο μέλλον».

Δεδομένης της αποδεδειγμένης ασφάλειας των εγκεκριμένων από το FDA φαρμάκων αναστολέων RT, ο Chun προτείνει επίσης ότι οι γιατροί και οι επιστήμονες θα πρέπει να διεξάγουν προοπτικές κλινικές δοκιμές που εξετάζουν τις επιπτώσεις αυτών των φαρμάκων σε άτομα με πρώιμη νόσο Alzheimer βραχυπρόθεσμα για να υποστηρίξουν τους ασθενείς με νόσο Alzheimer και τις οικογένειές τους.

Πηγές: