Aktivnost reverzne transkriptaze u mozgu starenja i Alzheimerove bolesti

Aktivnost reverzne transkriptaze u mozgu starenja i Alzheimerove bolesti

Alzheimerova bolest je najčešći uzrok demencije, koja pogađa više od desetine Amerikanaca u dobi od 65 godina i starijih. Pokazalo se da je za ovu bolest teško razviti nove tretmane, a dostupne mogućnosti liječenja su ograničene. Predviđa se više nego udvostručenje do 2050. u Sjedinjenim Državama, potrebno je više terapija kako bi se poboljšala kvaliteta života pacijenata i smanjio teret zdravstvenog sustava i njegovatelja obitelji.

Znanstvenici sa Sanford Burnham Prebysa i drugdje nedavno su izvijestili o poveznicama iz stvarnog svijeta u medicinskim zapisima koji povezuju uobičajene lijekove protiv HIV-a sa smanjenom učestalošću Alzheimerove bolesti. Studije su pokazale da su pacijenti imali manji rizik od razvoja Alzheimerove bolesti kada su uzimali lijekove za blokiranje poznatog enzima zvanog reverzna transkriptaza (RT), koji kopira RNK u DNK, u odnosu na klasični proces. RT je najpoznatiji po tome što je esencijalni enzim koji omogućuje replikaciju HIV-a i drugih retrovirusa u stanicama domaćina, a lijekovi inhibitori RT koje je odobrila FDA sprječavaju reprodukciju HIV-a.

Kako bi bolje razumjeli veze između rizika od Alzheimerove bolesti i ljudi koji uzimaju propisane lijekove inhibitore RT, dr. sc. Jerold Chun i kolege iz Sanford Burnham Prebysa tražili su dokaze o stvarnoj aktivnosti RT u ljudskom mozgu koji stari iu mozgovima zahvaćenim Alzheimerovom bolešću, identificirajući enzime RT i novog čovjeka. Rezultati su objavljeni online 14. svibnja 2025. uJournal of Neuroscience.

Prethodno obilježje laboratorija Chun uPriroda2018. opisao kako se RT-posredovana somatska genska rekombinacija gena za amiloid beta prekursorski protein (APP) može pojaviti u neuronima ljudskog mozga, uključujući one iz najčešćeg neobiteljskog ili sporadičnog oblika Alzheimerove bolesti. Rijetke obiteljske mutacije u App genu uzrokuju oblik Alzheimerove bolesti koji se može naslijediti u obiteljima, dok sporadičnim bolestima nedostaje to nasljeđe, ali na njih mogu utjecati nečuvene "somatske" mutacije koje proizvodi RT.

"Postavili smo temeljno pitanje: Postoji li zapravo RT aktivnost u ljudskom mozgu koji stari?" rekao je Chun, profesor u Centar za neurološke bolesti Instituta te viši i dopisni autor rukopisa. "I ako postoji, odakle dolazi i koje su moždane stanice zahvaćene?"

Znanstvenici su pregledali post mortem moždano tkivo donora koji su umrli od Alzheimerove bolesti i usporedili ga s kontrolnim uzorcima bez vidljive bolesti. RT aktivnost je pronađena u svakom uzorku mozga, s trendom smanjenja RT aktivnosti u mozgovima iz terminalne Alzheimerove bolesti. To je u skladu s neuronskom degeneracijom koja je obilježje Alzheimerove bolesti.

Kako bi dalje istražili podrijetlo ove RT aktivnosti, znanstvenici su procijenili nekoliko mogućih izvora i identificirali dugi srednji nuklearni element-1 (loza 1), drevnu genetsku sekvencu koja je toliko česta u genomima sisavaca da čini gotovo petinu cjelokupne ljudske DNK. Obično je neaktivan, ali znanstvenici su pronašli rijetke oblike koji su aktivni i koriste vlastite RT-ove da se kopiraju i zalijepe negdje drugdje u genomu.

"Prevladavajuće mišljenje je da Line1 može funkcionirati samo kada se izražava iz intaktne, bicistroničke kopije mRNA", rekla je Julia Nicodemus, studentica MD-PhD koja je radila u Chun Labu kao dio Programa za obuku medicinskih znanstvenika na Kalifornijskom sveučilištu u San Diegu i prva autorica studije. "Umjesto toga, korištenjem dugotrajnog sekvenciranja Alzheimerove bolesti i normalnih mozgova, pronašli smo tisuće skraćenih verzija line1 izraženih u ljudskom mozgu, uključujući stotine sekvenci koje nisu označene u ljudskom genomu."

Osim što su otkrili skraćene verzije loze 1, znanstvenici su otkrili da većina tih varijacija sadrži samo jednu od dvije regije kodiranja proteina koje se pojavljuju u transkriptu pune duljine.

Pokazali smo da su ove skraćene sekvence s jednim kodirajućim područjem ili "monokistronskim" transkriptima sposobne kodirati aktivnost reverzne transkriptaze. Razina aktivnosti od sekvence do sekvence također je dramatično varirala između varijanti, iznad 50x. “

Jerold Chun, MD, PhD, profesor, Centar za neurološke bolesti, Sanford Burnham Prebys

Znanstvenici su odgovorili na svoje drugo glavno pitanje o vrstama stanica s RT aktivnošću uspoređujući uzorke sive tvari bogate neuronima s bijelom tvari, koja uglavnom sadrži glijalne stanice.

"RT aktivnost bila je značajno veća u sivoj tvari", rekao je Nicodemus. "Ovo je u skladu s aktivnošću RT koja se pretežno nalazi u neuronima i može imati široke implikacije jer naši postmitotski neuroni akumuliraju promjene DNK tijekom životnog vijeka pojedinca."

"Moramo nastaviti učiti više o različitim verzijama reverzne transkriptaze u starenju, a posebno u mozgu Alzheimerove bolesti", dodao je Chun. "Na ovaj način se u budućnosti mogu razviti ciljaniji tretmani."

S obzirom na dokazanu sigurnost lijekova inhibitora RT koje je odobrila FDA, Chun također predlaže da bi liječnici i znanstvenici trebali provesti prospektivna klinička ispitivanja koja bi kratkoročno ispitala učinke ovih lijekova na osobe s ranom Alzheimerovom bolešću kako bi pružili podršku pacijentima s Alzheimerovom bolešću i njihovim obiteljima.

Izvori: