Reverz transzkriptáz aktivitás az öregedés és az Alzheimer-kór agyában

Reverz transzkriptáz aktivitás az öregedés és az Alzheimer-kór agyában

Az Alzheimer-kór a demencia leggyakoribb oka, amely a 65 éves és idősebb amerikaiak több mint egytizedét érinti. A betegségre nehéznek bizonyult új kezelések kidolgozása, és a rendelkezésre álló kezelési lehetőségek korlátozottak. Az előrejelzések szerint 2050-re az Egyesült Államokban több mint kétszeresére nő, több terápiára van szükség a betegek életminőségének javítása, valamint az egészségügyi ellátórendszer és a családgondozók terheinek csökkentése érdekében.

A Sanford Burnham Prebys és máshol dolgozó tudósok a közelmúltban olyan valós kapcsolatokról számoltak be az orvosi feljegyzésekben, amelyek összefüggésbe hozzák a gyakori HIV-gyógyszereket az Alzheimer-kór csökkent előfordulásával. A vizsgálatok kimutatták, hogy a betegeknél kisebb volt az Alzheimer-kór kialakulásának kockázata, ha olyan gyógyszereket szedtek, amelyek blokkolták a reverz transzkriptáz (RT) nevű híres enzimet, amely az RNS-t DNS-be másolja, szemben a klasszikus eljárással. Az RT legismertebb esszenciális enzim, amely lehetővé teszi a HIV és más retrovírusok szaporodását a gazdasejtekben, az FDA által jóváhagyott RT-gátló gyógyszerek pedig megakadályozzák a HIV reprodukcióját.

Az Alzheimer-kór kockázata és a felírt RT-gátló gyógyszereket szedők közötti összefüggések jobb megértése érdekében Jerold Chun, MD, PhD és munkatársai a Sanford Burnham Prebys-nél bizonyítékokat kerestek a tényleges RT aktivitásra az öregedő emberi agyban és az Alzheimer-kór által érintett agyakban, azonosítva az RT enzimeket és az új embert. Az eredményeket 2025. május 14-én tették közzé az internetenThe Journal of Neuroscience.

A Chun Laboratórium korábbi mérföldköveTermészet2018-ban leírta, hogy az amiloid béta-prekurzor fehérje (APP) gén RT-közvetített szomatikus génrekombinációja hogyan fordulhat elő az emberi agy neuronjaiban, beleértve az Alzheimer-kór leggyakoribb nem családi vagy szórványos formájából származó neuronokat is. Az App génben előforduló ritka családi mutációk az Alzheimer-kór egy olyan formáját okozzák, amely családokban örökölhető, míg a szórványos betegségekből hiányzik ez az öröklődés, de befolyásolhatják az RT által előidézett hallatlan "szomatikus" mutációk.

„Felvettünk egy alapvető kérdést: valóban van-e RT aktivitás az öregedő emberi agyban? – mondta Chun, a professzor Intézet Neurológiai Betegségek Központja és a kézirat vezető és megfelelő szerzője. "És ha van, honnan származik, és mely agysejteket érinti?"

A tudósok megvizsgálták az Alzheimer-kórban elhunyt donorok posztmortem agyszövetét, és összehasonlították azokat a kontroll mintákkal, amelyekben nem volt látható betegség. Minden agymintában RT-aktivitást találtak, és az RT-aktivitás csökkenő tendenciát mutat a terminális Alzheimer-kór miatti agyban. Ez összhangban van a neuronális degenerációval, amely az Alzheimer-kór ismertetőjele.

Az RT-tevékenység eredetének további vizsgálata érdekében a tudósok több lehetséges forrást is megvizsgáltak, és azonosították a hosszú köztes nukleáris elemet-1-et (1. vonal), egy ősi genetikai szekvenciát, amely annyira gyakori az emlős genomokban, hogy az emberi DNS közel egyötödét teszi ki. Általában inaktív, de a tudósok ritka formákat találtak, amelyek aktívak, és saját RT-jüket használják arra, hogy másolják és beillesszék magukat a genom más részébe.

"Az uralkodó gondolat az volt, hogy a Line1 csak akkor tud működni, ha egy sértetlen, bicisztronos mRNS-másolatból expresszálódik" - mondta Julia Nicodemus, MD-PhD hallgató, aki a San Diego-i Kaliforniai Egyetem Orvostudományi Képzési Programjának részeként a Chun Laborban dolgozott, és a tanulmány első szerzője. "Ehelyett az Alzheimer-kór és a normál agy hosszú élettartamú szekvenálása segítségével az 1-es vonal több ezer csonkolt változatát találtuk az emberi agyban, köztük több száz olyan szekvenciát, amelyek az emberi genomban nincsenek megjegyzésekkel ellátva."

Az 1. vonal rövidített változatainak feltárása mellett a tudósok azt találták, hogy ezeknek a variációknak a többsége csak az egyiket tartalmazta a teljes hosszúságú átiratban megjelenő két fehérjét kódoló régió közül.

Kimutattuk, hogy ezek a csonkolt szekvenciák egyetlen kódolórégióval vagy „monokisztronikus” transzkriptumokkal képesek reverz transzkriptáz aktivitást kódolni. Az aktivitási szint szekvenciáról szekvenciára szintén drámaian változott a változatok között, 50-szeresét meghaladóan. "

Jerold Chun, MD, PhD, professzor, Neurológiai Betegségek Központja, Sanford Burnham Prebys

A tudósok a második fő kérdésüket az RT aktivitással rendelkező sejtek típusairól a neuronokban gazdag szürkeállomány és a főként gliasejteket tartalmazó fehérállomány összehasonlításával oldották meg.

„Az RT aktivitás szignifikánsan magasabb volt a szürkeállományban” – mondta Nikodémus. "Ez összhangban van a túlnyomórészt neuronokban található RT aktivitással, és széles körben elterjedt következményekkel járhat, mivel posztmitózisos neuronjaink DNS-változásokat halmoznak fel az egyén élettartama során."

„Továbbra is többet kell megtudnunk a reverz transzkriptáz különböző változatairól az öregedésben, és különösen az Alzheimer-kórban” – tette hozzá Chun. "Ily módon a jövőben célzottabb kezeléseket lehet kifejleszteni."

Tekintettel az FDA által jóváhagyott RT-gátló gyógyszerek bizonyított biztonságosságára, Chun azt is javasolja, hogy az orvosok és tudósok végezzenek prospektív klinikai vizsgálatokat, amelyek rövid távon vizsgálják ezeknek a gyógyszereknek a korai Alzheimer-kórban szenvedő egyénekre gyakorolt ​​hatását az Alzheimer-kórban szenvedő betegek és családjaik támogatása érdekében.

Források: