Reversās transkriptāzes aktivitāte novecošanās un Alcheimera smadzenēs

Reversās transkriptāzes aktivitāte novecošanās un Alcheimera smadzenēs

Alcheimera slimība ir visizplatītākais demences cēlonis, kas skar vairāk nekā desmito daļu amerikāņu vecumā no 65 gadiem. Ir izrādījies, ka slimībai ir grūti izstrādāt jaunas ārstēšanas metodes, un pieejamās ārstēšanas iespējas ir ierobežotas. Tiek prognozēts, ka līdz 2050. gadam Amerikas Savienotajās Valstīs vairāk nekā dubultosies, ir nepieciešams vairāk terapiju, lai uzlabotu pacientu dzīves kvalitāti un samazinātu slogu veselības aprūpes sistēmai un ģimenes aprūpētājiem.

Zinātnieki Sanford Burnham Prebys un citur nesen ir ziņojuši par reālām saiknēm medicīniskajos ierakstos, kas saista parastās HIV zāles ar Alcheimera slimības biežuma samazināšanos. Pētījumi parādīja, ka pacientiem bija mazāks risks saslimt ar Alcheimera slimību, ja viņi lietoja zāles, lai bloķētu slaveno enzīmu, ko sauc par reverso transkriptāzi (RT), kas kopē RNS DNS, salīdzinot ar klasisko procesu. RT ir vislabāk pazīstams kā būtisks enzīms, kas ļauj HIV un citiem retrovīrusiem vairoties saimniekšūnās, un FDA apstiprinātās RT inhibitoru zāles novērš HIV reprodukciju.

Lai labāk izprastu saikni starp Alcheimera slimības risku un cilvēkiem, kuri lieto parakstītas RT inhibitoru zāles, Jerolds Čuns, MD, PhD un kolēģi no Sanford Burnham Prebys meklēja pierādījumus par faktisko RT aktivitāti novecojošās cilvēka smadzenēs un smadzenēs, kuras skārusi Alcheimera slimība, identificējot RT fermentus un jaunu cilvēku. Rezultāti tika publicēti tiešsaistē 2025. gada 14. maijāNeiroloģijas žurnāls.

Iepriekšējais Čunas laboratorijas orientierisDaba2018. gadā aprakstīja, kā cilvēka smadzeņu neironos var notikt RT-mediēta amiloīda beta prekursoru proteīna (APP) gēna somatiskā gēnu rekombinācija, tostarp tajos, kas ir visizplatītākā neģimenes vai sporādiskā Alcheimera slimības forma. Retas ģimenes mutācijas App gēnā izraisa Alcheimera slimības formu, ko var pārmantot ģimenēs, savukārt sporādiskām slimībām šī iedzimtība nav, bet tās var ietekmēt nedzirdētas "somatiskās" mutācijas, ko rada RT.

"Mēs uzdevām pamatjautājumu: vai novecojošās cilvēka smadzenēs patiešām ir RT aktivitāte?" teica Čuns, profesors Institūta Neiroloģisko slimību centrs un manuskripta vecākais un atbilstošais autors. "Un, ja ir, no kurienes tas nāk un kuras smadzeņu šūnas tiek ietekmētas?"

Zinātnieki pārbaudīja pēcnāves smadzeņu audus no donoriem, kuri bija miruši no Alcheimera slimības, un salīdzināja to ar kontroles paraugiem bez redzamas slimības. RT aktivitāte tika konstatēta katrā smadzeņu paraugā ar tendenci samazināt RT aktivitāti smadzenēs no terminālas Alcheimera slimības. Tas atbilst neironu deģenerācijai, kas ir Alcheimera slimības pazīme.

Lai turpinātu pētīt šīs RT darbības izcelsmi, zinātnieki izvērtēja vairākus iespējamos avotus un identificēja garo starpposma kodolelementu-1 (līnija 1), seno ģenētisko secību, kas ir tik izplatīta zīdītāju genomos, ka tā veido gandrīz piekto daļu no visas cilvēka DNS. Tas parasti ir neaktīvs, taču zinātnieki ir atraduši retas formas, kas ir aktīvas un izmanto savas RT, lai kopētu un ielīmētu sevi citur genomā.

"Galvenā doma ir bijusi tāda, ka Line1 var darboties tikai tad, ja tas ir izteikts no neskartas, bicistroniskas mRNS kopijas," sacīja Džūlija Nikodēma, MD-PhD studente, kura strādāja Chun laboratorijā Kalifornijas Universitātes Sandjego Medicīnas zinātnieku apmācības programmas ietvaros un pirmā pētījuma autore. "Tā vietā, izmantojot ilgstošu Alcheimera slimības un normālu smadzeņu sekvencēšanu, mēs atklājām tūkstošiem saīsinātu līnijas 1 versiju, kas izteiktas cilvēka smadzenēs, tostarp simtiem sekvenču, kas cilvēka genomā nav anotētas."

Papildus 1. līnijas saīsināto versiju atklāšanai zinātnieki atklāja, ka lielākā daļa šo variantu satur tikai vienu no diviem proteīnu kodēšanas reģioniem, kas parādās pilna garuma transkriptā.

Mēs esam parādījuši, ka šīs saīsinātās sekvences ar vienu kodēšanas reģionu vai “monokistroniskiem” transkriptiem spēj kodēt reversās transkriptāzes aktivitāti. Aktivitātes līmenis no secības uz secību arī krasi atšķīrās starp variantiem, pārsniedzot 50x. "

Džerolds Čuns, MD, PhD, profesors, Neiroloģisko slimību centrs, Senforda Bērnhema Prebī

Zinātnieki pievērsās savam otrajam galvenajam jautājumam par šūnu veidiem ar RT aktivitāti, salīdzinot ar neironiem bagātās pelēkās vielas paraugus ar balto vielu, kurā galvenokārt ir glijas šūnas.

"RT aktivitāte pelēkajā vielā bija ievērojami augstāka," sacīja Nikodēms. "Tas atbilst RT aktivitātei, kas galvenokārt konstatēta neironos, un tai var būt plaša ietekme, jo mūsu postmitotiskie neironi uzkrāj DNS izmaiņas indivīda dzīves laikā."

"Mums jāturpina uzzināt vairāk par dažādām reversās transkriptāzes versijām novecošanā un jo īpaši Alcheimera smadzenēs," piebilda Čuns. "Tādā veidā nākotnē var izstrādāt mērķtiecīgākas ārstēšanas metodes."

Ņemot vērā FDA apstiprināto RT inhibitoru zāļu pierādīto drošību, Čuns arī iesaka ārstiem un zinātniekiem veikt perspektīvus klīniskos pētījumus, kas īstermiņā pārbauda šo zāļu ietekmi uz personām ar agrīnu Alcheimera slimību, lai atbalstītu Alcheimera slimības pacientus un viņu ģimenes.

Avoti: