Reverse transcriptase-activiteit bij veroudering en de hersenen van Alzheimer

Reverse transcriptase-activiteit bij veroudering en de hersenen van Alzheimer

De ziekte van Alzheimer is de meest voorkomende oorzaak van dementie en treft meer dan een tiende van de Amerikanen van 65 jaar en ouder. Het is moeilijk gebleken om voor de ziekte nieuwe behandelingen te ontwikkelen en de beschikbare behandelingsopties zijn beperkt. Er wordt verwacht dat er in de Verenigde Staten tegen 2050 meer dan verdubbeld zal zijn, er zijn meer therapieën nodig om de levenskwaliteit van patiënten te verbeteren en de lasten voor het gezondheidszorgsysteem en mantelzorgers te verminderen.

Wetenschappers van Sanford Burnham Prebys en elders hebben onlangs verbanden in de medische dossiers gerapporteerd die gewone hiv-medicijnen in verband brengen met een verminderde incidentie van de ziekte van Alzheimer. Uit de onderzoeken bleek dat patiënten een lager risico hadden op het ontwikkelen van de ziekte van Alzheimer als ze medicijnen gebruikten om het beroemde enzym reverse transcriptase (RT) te blokkeren, dat RNA in DNA kopieert, vergeleken met het klassieke proces. RT staat vooral bekend als een essentieel enzym dat ervoor zorgt dat HIV en andere retrovirussen zich kunnen vermenigvuldigen in gastheercellen, en door de FDA goedgekeurde RT-remmers voorkomen de reproductie van HIV.

Om de verbanden tussen het risico op de ziekte van Alzheimer en mensen die voorgeschreven RT-remmers gebruiken beter te begrijpen, zochten Jerol Chun, MD, PhD, en collega's van Sanford Burnham Prebys naar bewijs van daadwerkelijke RT-activiteit in het ouder wordende menselijke brein en in hersenen die getroffen zijn door de ziekte van Alzheimer, waarbij RT-enzymatica en nieuwe mensen werden geïdentificeerd. De resultaten zijn op 14 mei 2025 online gepubliceerd inHet tijdschrift voor neurowetenschappen.

Het vorige monument van het Chun-laboratorium inNatuurBeschreef in 2018 hoe RT-gemedieerde somatische genrecombinatie van het amyloïde bèta-precursoreiwit (APP) -gen kan optreden in neuronen van het menselijk brein, inclusief die van de meest voorkomende niet-familiale of sporadische vorm van de ziekte van Alzheimer. Zeldzame familiale mutaties in het App-gen veroorzaken een vorm van de ziekte van Alzheimer die in families kan worden overgeërfd, terwijl sporadische ziekten deze overerving missen, maar kunnen worden beïnvloed door ongehoorde 'somatische' mutaties geproduceerd door RT.

“We stelden een fundamentele vraag: is er daadwerkelijk RT-activiteit in het ouder wordende menselijke brein?” zei Chun, een professor in de Centrum voor Neurologische Ziekten van het Instituut en de senior en corresponderende auteur van het manuscript. “En als dat zo is, waar komt het dan vandaan en welke hersencellen zijn aangetast?”

De wetenschappers onderzochten post-mortem hersenweefsel van donoren die waren overleden aan de ziekte van Alzheimer en vergeleken dit met controlemonsters zonder duidelijke ziekte. In elk hersenmonster werd RT-activiteit gevonden, met een trend van afnemende RT-activiteit in de hersenen als gevolg van de terminale ziekte van Alzheimer. Dit komt overeen met de neuronale degeneratie die kenmerkend is voor de ziekte van Alzheimer.

Om de oorsprong van deze RT-activiteit verder te onderzoeken, evalueerden de wetenschappers verschillende mogelijke bronnen en identificeerden ze lang-intermediair nucleair element-1 (lijn 1), een oude genetische sequentie die zo gebruikelijk is in de genomen van zoogdieren dat deze verantwoordelijk is voor bijna een vijfde van al het menselijke DNA. Het is normaal gesproken inactief, maar wetenschappers hebben zeldzame vormen gevonden die actief zijn en hun eigen RT's gebruiken om zichzelf elders in het genoom te kopiëren en te plakken.

“De heersende gedachte is dat Line1 alleen kan functioneren als het tot expressie wordt gebracht vanuit een intacte, bicistronische mRNA-kopie”, zegt Julia Nicodemus, een MD-PhD-student die in het Chun Lab werkte als onderdeel van het Medical Scientist Training Program aan de Universiteit van Californië, San Diego, en eerste auteur van het onderzoek. "In plaats daarvan hebben we, door gebruik te maken van langlevende sequencing van de ziekte van Alzheimer en normale hersenen, duizenden ingekorte versies van line1 gevonden die tot expressie komen in het menselijk brein, inclusief honderden sequenties die niet geannoteerd zijn in het menselijk genoom."

Naast het blootleggen van de verkorte versies van lijn 1, ontdekten de wetenschappers dat de meeste van deze variaties slechts één van de twee eiwitcoderende gebieden bevatten die voorkomen in een volledig transcript.

We hebben aangetoond dat deze afgeknotte sequenties met een enkel coderend gebied of “monokistronische” transcripten in staat zijn om te coderen voor reverse transcriptase-activiteit. Het activiteitsniveau van sequentie tot sequentie varieerde ook dramatisch tussen varianten, meer dan 50x. “

Jerol Chun, MD, PhD, professor, Centrum voor Neurologische Ziekten, Sanford Burnham Prebys

De wetenschappers beantwoordden hun tweede hoofdvraag over de soorten cellen met RT-activiteit door monsters van neuronrijke grijze stof te vergelijken met witte stof, die voornamelijk gliacellen bevat.

“De RT-activiteit was aanzienlijk hoger in de grijze massa”, zegt Nicodemus. "Dit komt overeen met RT-activiteit die voornamelijk in neuronen wordt aangetroffen en kan wijdverbreide implicaties hebben, aangezien onze post-mitotische neuronen DNA-veranderingen accumuleren gedurende de levensduur van een individu."

“We moeten meer leren over de verschillende versies van reverse transcriptase bij veroudering en vooral in de hersenen van Alzheimer,” voegde Chun eraan toe. “Op deze manier kunnen in de toekomst meer gerichte behandelingen worden ontwikkeld.”

Gezien de bewezen veiligheid van door de FDA goedgekeurde RT-remmers, suggereert Chun ook dat artsen en wetenschappers prospectieve klinische onderzoeken moeten uitvoeren die de effecten van deze medicijnen op mensen met de vroege ziekte van Alzheimer op korte termijn onderzoeken om patiënten met de ziekte van Alzheimer en hun families te ondersteunen.

Bronnen: