Aktywność odwrotnej transkryptazy w starzeniu się i mózgu Alzheimera

Aktywność odwrotnej transkryptazy w starzeniu się i mózgu Alzheimera

Choroba Alzheimera jest najczęstszą przyczyną demencji, dotykającą ponad jedną dziesiątą Amerykanów w wieku 65 lat i starszych. Opracowanie nowych metod leczenia tej choroby okazało się trudne, a dostępne możliwości leczenia są ograniczone. Przewiduje się, że do 2050 r. w Stanach Zjednoczonych liczba ta wzrośnie ponad dwukrotnie, aby poprawić jakość życia pacjentów i zmniejszyć obciążenie systemu opieki zdrowotnej i opiekunów rodzinnych, potrzeba większej liczby terapii.

Naukowcy z Sanford Burnham Prebys i innych ośrodków donieśli niedawno o rzeczywistych powiązaniach w dokumentacji medycznej, łączących powszechnie stosowane leki przeciw HIV ze zmniejszoną częstością występowania choroby Alzheimera. Badania wykazały, że ryzyko zachorowania na chorobę Alzheimera było mniejsze u pacjentów przyjmujących leki blokujące słynny enzym zwany odwrotną transkryptazą (RT), który kopiuje RNA do DNA, w porównaniu z klasycznym procesem. RT jest najbardziej znana z tego, że jest niezbędnym enzymem umożliwiającym replikację wirusa HIV i innym retrowirusom w komórkach gospodarza, a zatwierdzone przez FDA leki będące inhibitorami RT zapobiegają rozmnażaniu się wirusa HIV.

Aby lepiej zrozumieć powiązania między ryzykiem choroby Alzheimera a osobami przyjmującymi przepisane leki będące inhibitorami RT, dr Jerold Chun i współpracownicy z Sanford Burnham Prebys poszukiwali dowodów na faktyczną aktywność RT w starzejącym się ludzkim mózgu oraz mózgach dotkniętych chorobą Alzheimera, identyfikując enzymy RT i nowego człowieka. Wyniki opublikowano w internecie 14 maja 2025 r. w godzJournal of Neuroscience.

Poprzedni punkt orientacyjny Laboratorium Chun wNaturaW 2018 r. opisał, w jaki sposób rekombinacja genu somatycznego za pośrednictwem RT genu białka prekursorowego beta amyloidu (APP) może zachodzić w neuronach ludzkiego mózgu, w tym w neuronach najczęstszej nierodzinnej lub sporadycznej postaci choroby Alzheimera. Rzadkie rodzinne mutacje w genie App powodują chorobę Alzheimera, która może być dziedziczona w rodzinach, podczas gdy w przypadku sporadycznych chorób nie ma takiego dziedziczenia, ale mogą na nie wpływać niespotykane dotąd mutacje „somatyczne” wytwarzane przez RT.

„Zadaliśmy podstawowe pytanie: czy w starzejącym się ludzkim mózgu rzeczywiście występuje aktywność RT?” powiedział Chun, profesor w Centrum Chorób Neurologicznych Instytutu oraz autorem starszym i korespondentem manuskryptu. „A jeśli tak, skąd pochodzi i na jakie komórki mózgowe wpływa?”

Naukowcy zbadali pośmiertną tkankę mózgową dawców, którzy zmarli na chorobę Alzheimera, i porównali ją z próbkami kontrolnymi, u których nie stwierdzono widocznej choroby. W każdej próbce mózgu stwierdzono aktywność RT, z tendencją do zmniejszania się aktywności RT w mózgach chorych na nieuleczalną chorobę Alzheimera. Jest to zgodne ze zwyrodnieniem neuronów, które jest cechą charakterystyczną choroby Alzheimera.

Aby dokładniej zbadać pochodzenie tej aktywności RT, naukowcy ocenili kilka możliwych źródeł i zidentyfikowali długopośredni element jądrowy 1 (linia 1), starożytną sekwencję genetyczną tak powszechną w genomach ssaków, że stanowi prawie jedną piątą całego ludzkiego DNA. Zwykle jest nieaktywny, ale naukowcy odkryli rzadkie formy, które są aktywne i wykorzystują własne RT do kopiowania i wklejania w innym miejscu genomu.

„Przeważa myśl, że Line1 może funkcjonować tylko wtedy, gdy jest wyrażana z nienaruszonej, bicistronowej kopii mRNA” – powiedziała Julia Nicodemus, doktorantka, która pracowała w Chun Lab w ramach programu szkoleniowego dla naukowców medycznych na Uniwersytecie Kalifornijskim w San Diego i pierwsza autorka badania. „Zamiast tego, stosując długotrwałe sekwencjonowanie choroby Alzheimera i normalnych mózgów, znaleźliśmy tysiące skróconych wersji linii 1 ulegającej ekspresji w ludzkim mózgu, w tym setki sekwencji, które nie mają adnotacji w ludzkim genomie”.

Oprócz odkrycia skróconych wersji linii 1 naukowcy odkryli, że większość tych odmian zawierała tylko jeden z dwóch regionów kodujących białka, które pojawiają się w transkrypcie pełnej długości.

Pokazaliśmy, że te skrócone sekwencje z pojedynczym regionem kodującym lub transkryptami „monokistronowymi” są zdolne do kodowania aktywności odwrotnej transkryptazy. Poziom aktywności w kolejnych sekwencjach również znacznie się różnił w zależności od wariantu, przekraczając 50x. „

Jerold Chun, lekarz medycyny, doktor, profesor, Centrum Chorób Neurologicznych, Sanford Burnham Prebys

Naukowcy odpowiedzieli na drugie główne pytanie dotyczące typów komórek wykazujących aktywność RT, porównując próbki istoty szarej bogatej w neurony z istotą białą, która zawiera głównie komórki glejowe.

„Aktywność RT była znacznie wyższa w istocie szarej” – powiedział Nikodemus. „Jest to zgodne z aktywnością RT występującą głównie w neuronach i może mieć szerokie konsekwencje, ponieważ nasze neurony postmitotyczne kumulują zmiany w DNA przez całe życie jednostki”.

„Musimy w dalszym ciągu dowiadywać się więcej o różnych wersjach odwrotnej transkryptazy w procesie starzenia, a zwłaszcza w mózgu osoby chorej na chorobę Alzheimera” – dodał Chun. „Dzięki temu w przyszłości będzie można opracować bardziej ukierunkowane metody leczenia”.

Biorąc pod uwagę udowodnione bezpieczeństwo leków będących inhibitorami RT zatwierdzonych przez FDA, Chun sugeruje również, że lekarze i naukowcy powinni przeprowadzić prospektywne badania kliniczne oceniające wpływ tych leków na osoby cierpiące na wczesną chorobę Alzheimera w krótkim okresie, aby wesprzeć pacjentów z chorobą Alzheimera i ich rodziny.

Źródła: