Aktivita reverznej transkriptázy pri starnutí a Alzheimerovom mozgu

Aktivita reverznej transkriptázy pri starnutí a Alzheimerovom mozgu

Alzheimerova choroba je najčastejšou príčinou demencie, ktorá postihuje viac ako desatinu Američanov vo veku 65 rokov a starších. Ukázalo sa, že je ťažké vyvinúť nové spôsoby liečby a dostupné možnosti liečby sú obmedzené. Predpokladá sa, že do roku 2050 sa v Spojených štátoch viac ako zdvojnásobí, je potrebných viac terapií na zlepšenie kvality života pacientov a zníženie zaťaženia systému zdravotnej starostlivosti a rodinných opatrovateľov.

Vedci zo Sanford Burnham Prebys a inde nedávno oznámili skutočné prepojenia v lekárskych záznamoch, ktoré spájajú bežné lieky proti HIV so zníženým výskytom Alzheimerovej choroby. Štúdie ukázali, že pacienti mali nižšie riziko vzniku Alzheimerovej choroby, keď užívali lieky na blokovanie známeho enzýmu nazývaného reverzná transkriptáza (RT), ktorý kopíruje RNA do DNA, v porovnaní s klasickým procesom. RT je najlepšie známy tým, že je základným enzýmom, ktorý umožňuje replikáciu HIV a iných retrovírusov v hostiteľských bunkách, a inhibítory RT schválené FDA zabraňujú reprodukcii HIV.

Jerold Chun, MD, PhD, a kolegovia zo Sanford Burnham Prebys hľadali dôkazy o skutočnej aktivite RT v starnúcom ľudskom mozgu a v mozgoch postihnutých Alzheimerovou chorobou, aby lepšie porozumeli väzbám medzi rizikom Alzheimerovej choroby a ľuďmi, ktorí užívajú predpísané inhibítory RT, pričom identifikujú RT enzymatiku a nového človeka. Výsledky boli zverejnené online 14. mája 2025 vJournal of Neuroscience.

Predchádzajúca dominanta laboratória Chun v rPrírodaV roku 2018 opísali, ako sa RT-sprostredkovaná rekombinácia somatického génu génu amyloidného beta prekurzorového proteínu (APP) môže vyskytnúť v neurónoch ľudského mozgu, vrátane tých z najbežnejšej nefamiliárnej alebo sporadickej formy Alzheimerovej choroby. Zriedkavé familiárne mutácie v géne App spôsobujú formu Alzheimerovej choroby, ktorá sa môže dediť v rodinách, zatiaľ čo sporadické choroby túto dedičnosť nemajú, ale môžu byť ovplyvnené neslýchanými „somatickými“ mutáciami produkovanými RT.

"Položili sme základnú otázku: Existuje skutočne RT aktivita v starnúcom ľudskom mozgu?" povedal Chun, profesor v Centrum pre neurologické choroby v ústave a vedúci a korešpondent autor rukopisu. "A ak existuje, odkiaľ pochádza a ktoré mozgové bunky sú ovplyvnené?"

Vedci skúmali posmrtné mozgové tkanivo od darcov, ktorí zomreli na Alzheimerovu chorobu, a porovnávali ho s kontrolnými vzorkami bez zjavného ochorenia. Aktivita RT bola zistená v každej vzorke mozgu s trendom znižovania aktivity RT v mozgoch z terminálnej Alzheimerovej choroby. To je v súlade s neuronálnou degeneráciou, ktorá je charakteristickým znakom Alzheimerovej choroby.

Na ďalšie skúmanie pôvodu tejto aktivity RT vedci vyhodnotili niekoľko možných zdrojov a identifikovali dlhý prechodný jadrový prvok-1 (línia 1), starodávnu genetickú sekvenciu tak bežnú v genómoch cicavcov, že predstavuje takmer pätinu všetkej ľudskej DNA. Normálne je neaktívna, ale vedci našli zriedkavé formy, ktoré sú aktívne a používajú svoje vlastné RT na kopírovanie a prilepenie inde v genóme.

"Prevládajúca myšlienka bola, že Line1 môže fungovať len vtedy, keď je vyjadrený z neporušenej bicistronickej kópie mRNA," povedala Julia Nicodemus, študentka MD-PhD, ktorá pracovala v laboratóriu Chun ako súčasť vzdelávacieho programu pre medicínskych vedcov na Kalifornskej univerzite v San Diegu a prvá autorka štúdie. "Namiesto toho sme pomocou dlhodobého sekvenovania Alzheimerovej choroby a normálnych mozgov našli tisíce skrátených verzií línie 1 exprimovaných v ľudskom mozgu, vrátane stoviek sekvencií, ktoré sú v ľudskom genóme neanotované."

Okrem odhalenia skrátených verzií línie 1 vedci zistili, že väčšina týchto variácií obsahovala iba jednu z dvoch oblastí kódujúcich proteín, ktoré sa objavujú v prepise plnej dĺžky.

Ukázali sme, že tieto skrátené sekvencie s jedinou kódujúcou oblasťou alebo „monokistrónnymi“ transkriptmi sú schopné kódovať aktivitu reverznej transkriptázy. Úroveň aktivity od sekvencie k sekvencii sa tiež dramaticky líšila medzi variantmi, viac ako 50x. “

Jerold Chun, MD, PhD, profesor, Centrum pre neurologické choroby, Sanford Burnham Prebys

Vedci riešili svoju druhú hlavnú otázku o typoch buniek s RT aktivitou porovnaním vzoriek šedej hmoty bohatej na neuróny s bielou hmotou, ktorá obsahuje väčšinou gliové bunky.

"RT aktivita bola výrazne vyššia v sivej hmote," povedal Nikodém. "To je v súlade s aktivitou RT, ktorá sa nachádza prevažne v neurónoch a môže mať rozsiahle dôsledky, pretože naše postmitotické neuróny akumulujú zmeny DNA počas života jednotlivca."

"Musíme sa naďalej učiť viac o rôznych verziách reverznej transkriptázy pri starnutí a najmä v mozgu Alzheimerovej choroby," dodal Chun. "Týmto spôsobom možno v budúcnosti vyvinúť cielenejšie liečby."

Vzhľadom na preukázanú bezpečnosť liekov na inhibítory RT schválených FDA Chun tiež navrhuje, aby lekári a vedci vykonali prospektívne klinické štúdie, ktoré krátkodobo preskúmajú účinky týchto liekov na jedincov s včasnou Alzheimerovou chorobou, aby podporili pacientov s Alzheimerovou chorobou a ich rodiny.

Zdroje: