衰老和阿尔茨海默病大脑中的逆转录酶活性

衰老和阿尔茨海默病大脑中的逆转录酶活性

阿尔茨海默病是导致痴呆症的最常见原因，影响超过十分之一的 65 岁及以上的美国人。事实证明，这种疾病很难开发新的治疗方法，而且可用的治疗选择也很有限。预计到 2050 年，美国这一数字将增加一倍以上，因此需要更多的治疗方法来改善患者的生活质量并减轻医疗保健系统和家庭护理人员的负担。

桑福德伯纳姆普雷比学院和其他地方的科学家最近报告了医疗记录中现实世界的联系，将常见的艾滋病毒药物与降低阿尔茨海默病的发病率联系起来。研究表明，与传统过程相比，当患者服用药物来阻断一种名为逆转录酶 (RT) 的著名酶（该酶将 RNA 复制成 DNA）时，他们患阿尔茨海默病的风险较低。 RT 最为人所熟知的是，它是 HIV 和其他逆转录病毒在宿主细胞中复制的必需酶，而 FDA 批准的 RT 抑制剂药物可防止 HIV 繁殖。

为了更好地了解阿尔茨海默病风险与服用处方 RT 抑制剂药物之间的联系，桑福德·伯纳姆普雷比学院 (Sanford Burnham Prebys) 的医学博士 Jerold Chun 及其同事寻找了衰老人类大脑和受阿尔茨海默病影响的大脑中实际 RT 活动的证据，识别了 RT 酶学和新人类。结果于2025年5月14日在线发表于神经科学杂志。

Chun实验室的前身地标自然2018 年，描述了 RT 介导的淀粉样β前体蛋白 (APP) 基因的体细胞基因重组如何在人脑神经元中发生，包括来自最常见的非家族性或散发性阿尔茨海默病的神经元。 App 基因中罕见的家族突变会导致一种可以在家族中遗传的阿尔茨海默氏病，而散发性疾病则缺乏这种遗传性，但可能会受到 RT 产生的前所未闻的“体细胞”突变的影响。

“我们提出了一个基本问题：衰老的人类大脑中是否真的存在 RT 活动？”春教授说 该研究所神经疾病中心和手稿的高级作者和通讯作者。 “如果有的话，它来自哪里，哪些脑细胞受到影响？”

科学家们检查了死于阿尔茨海默病的捐献者的死后脑组织，并将其与没有明显疾病的对照样本进行了比较。在每个大脑样本中都发现了 RT 活性，并且晚期阿尔茨海默病患者大脑中 RT 活性有降低的趋势。这与阿尔茨海默病的标志性神经元变性一致。

为了进一步研究这种 RT 活性的起源，科学家们评估了几种可能的来源，并确定了长中间核元件 1（谱系 1），这是一种在哺乳动物基因组中非常常见的古老基因序列，几乎占所有人类 DNA 的五分之一。它通常是不活跃的，但科学家们发现了活跃的罕见形式，并使用自己的 RT 将自身复制并粘贴到基因组的其他位置。

“人们普遍认为，Line1 只有在完整的双顺反子 mRNA 拷贝表达时才能发挥作用，”该研究的第一作者、加州大学圣地亚哥分校医学科学家培训项目的一部分，在 Chun 实验室工作的医学博士生 Julia Nicodemus 说。 “相反，通过对阿尔茨海默病和正常大脑进行长期测序，我们发现了在人脑中表达的数千个 line1 的截短版本，其中包括数百个在人类基因组中未注释的序列。”

除了揭示谱系 1 的缩写版本之外，科学家们还发现，大多数变异仅包含全长转录本中出现的两个蛋白质编码区之一。

我们已经证明，这些具有单个编码区或“单反子”转录物的截短序列能够编码逆转录酶活性。不同序列之间的活性水平在变体之间也存在显着差异，超过 50 倍。 “

Jerold Chun，医学博士、哲学博士、桑福德伯纳姆普雷比学院神经疾病中心教授

科学家们通过比较富含神经元的灰质和白质（主要含有神经胶质细胞）的样本，解决了关于具有 RT 活性的细胞类型的第二个主要问题。

“灰质中的 RT 活性明显更高，”尼科迪姆斯说。 “这与主要在神经元中发现的 RT 活动一致，并且可能具有广泛的影响，因为我们的有丝分裂后神经元在个体的一生中积累 DNA 变化。”

“我们需要继续更多地了解不同版本的逆转录酶在衰老过程中的作用，特别是在阿尔茨海默氏症大脑中的作用，”Chun 补充道。 “这样，未来就可以开发出更有针对性的治疗方法。”

鉴于 FDA 批准的 RT 抑制剂药物的安全性已得到证实，Chun 还建议医生和科学家应该进行前瞻性临床试验，检查这些药物在短期内对早期阿尔茨海默病患者的影响，以支持阿尔茨海默病患者及其家人。

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