توفر عمليات المحاكاة الجديدة نظرة ثاقبة للتفاعلات المهمة بين الأدوية وخلايا القلب على المستوى الذري

توفر عمليات المحاكاة الجديدة نظرة ثاقبة للتفاعلات المهمة بين الأدوية وخلايا القلب على المستوى الذري

لكشف الآليات الغامضة لفعالية الدواء في علاج عدم انتظام ضربات القلب، طورت مجموعة من الباحثين في جامعة كاليفورنيا في ديفيس عمليات محاكاة جديدة توفر نظرة ثاقبة للتفاعلات الرئيسية بين الأدوية وخلايا القلب على المستوى الذري.

تم نشر هذه المحاكاة اليوم فيبناس(وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم) يمكن أن يشير إلى الطريق لتطوير أفضل لأدوية جديدة مضادة لاضطراب نظم القلب تستهدف قنوات الصوديوم ذات الجهد الكهربي (NaV)، وهي جزيئات بروتينية متخصصة في غشاء خلايا القلب.

تعمل قنوات الصوديوم كحراس بوابة تنظم النشاط الكهربائي لخلايا القلب. عندما لا تعمل الإشارات الكهربائية التي تنسق نبضات القلب بشكل صحيح، قد تصبح نبضات القلب غير منتظمة وتعتبر في حالة عدم انتظام ضربات القلب.

تعمل فئة من الأدوية المضادة لاضطراب النظم على قنوات NaV للتأثير على النشاط الكهربائي ونبض القلب. ومع ذلك، فإن الفشل طويل الأمد في العلاج الدوائي لعدم انتظام ضربات القلب يرجع بشكل رئيسي إلى عدم القدرة على التنبؤ بآثار الأدوية المطورة على نشاط NaV والقنوات الأيونية القلبية الأخرى.

وقال فلاديمير ياروف ياروفوي، الأستاذ المشارك في قسم علم وظائف الأعضاء وبيولوجيا الأغشية في جامعة كاليفورنيا في ديفيس: "قبل دراستنا، لم تكن هناك منهجية ما قبل السريرية فعالة للتمييز بين الأدوية المفيدة أو التي يحتمل أن تكون ضارة على المستوى الجزيئي".

وقال: "لتطوير واختبار أدوية جديدة لعلاج أمراض القلب والأوعية الدموية وتقليل آثارها الجانبية، يجب فهم آلية تفاعلات الأدوية المضادة لاضطراب النظم مع قنوات NaV على المستوى الذري".

بفضل العديد من الاختراقات التكنولوجية والعدد المتزايد من الهياكل عالية الدقة المتاحة للقنوات الأيونية مثل NaV، أصبح الباحثون الآن قادرين على محاكاة هذه الهياكل وتعديل نشاط خلايا القلب من خلال دراسة تفاعلاتها عند الدقة الذرية. باستخدام برنامج النمذجة الحاسوبية Rosetta، تمكن الباحثون من إنشاء نموذج لقناة NaV البشرية استنادًا إلى البنية المشابهة جدًا لقناة NaV الخاصة بثعبان البحر الكهربائي.

تفتح قنوات NaV للسماح بتدفق أيونات الصوديوم إلى خلايا القلب وتغلق خلال أجزاء من الثانية. عندما تدخل جزيئات الدواء هذه القنوات، فإنها ترتبط بإحكام بموقع المستقبل داخل البروتين، مما يمنع أيونات الصوديوم من دخول الخلية ويمنع توصيل القناة. يؤثر هذا التغيير في التوصيل على النشاط الكهربائي ونبض القلب.

في عمليات محاكاة النموذج الذري المطورة، لوحظ أن جزيئين من الدواء يدخلان المسام المركزي للقناة ويرتبطان بموقع مستقبل البروتين، مما يخلق "النقاط الساخنة"، وهي المناطق التي تحدث فيها التفاعلات الأكثر ملاءمة بين البروتين الدوائي. يؤدي نشاط الربط هذا إلى ما يسمى بحالة التقارب العالي للقناة.

وأضاف ياروف ياروفوي: "تعتبر حالة الألفة العالية للقناة أهم حالة لدراسة آلية الارتباط بين الأدوية والبروتينات. الآن ولأول مرة، يمكننا أن نفهم كيف تحدث عملية الارتباط هذه على المستوى الذري".

كشفت عمليات المحاكاة متعددة الميكروثانية لتفاعل الليدوكائين (مضاد اضطراب النظم والمخدر الموضعي) مع قنوات الصوديوم عن طريق الوصول إلى مسام القناة من خلال البوابة داخل الخلايا وطريق وصول جديد من خلال فتحة جانبية صغيرة نسبيًا تُعرف باسم النافذة.

يعد الجمع بين برامج النمذجة الجزيئية وعمليات المحاكاة لدراسة التفاعلات بين قنوات الدواء نهجًا جديدًا من شأنه أن يتيح فحص الأدوية الافتراضية الآلية في المستقبل. يمكن تطبيق هذه التقنية على أي قناة أيونية وستكون مفيدة لعلاجات متعددة. في نهاية المطاف، يؤدي هذا النهج إلى تطوير الطب الدقيق من خلال التنبؤ باستجابات المريض الفردية للعلاج الدوائي بناءً على طفرة القناة الأيونية المحددة للمريض.

مصدر:

مصادر: