Новите симулации дават представа за важни взаимодействия между лекарства и сърдечни клетки на атомно ниво

Новите симулации дават представа за важни взаимодействия между лекарства и сърдечни клетки на атомно ниво

За да разгадаят мистериозните механизми на ефективността на лекарствата за лечение на сърдечни аритмии, група изследователи от Калифорнийския университет в Дейвис разработиха нови симулации, които дават представа за ключови взаимодействия между лекарства и сърдечни клетки на атомно ниво.

Тези симулации бяха публикувани днес вPNAS(Сборник на Националната академия на науките) може да посочи пътя за по-добро разработване на нови антиаритмични лекарства, които са насочени към волтаж-зависими натриеви канали (NaV), специализирани протеинови молекули в мембраната на сърдечните клетки.

Натриевите канали действат като вратари, които регулират електрическата активност на сърдечните клетки. Когато електрическите сигнали, които координират сърдечния ритъм, не функционират правилно, сърдечният ритъм може да стане неравномерен и да се счита, че е в аритмично състояние.

Клас антиаритмични лекарства действа върху NaV каналите, за да повлияе на електрическата активност и биенето на сърцето. Въпреки това, дългогодишните неуспехи в лекарственото лечение на сърдечни аритмии се дължат главно на невъзможността да се предвидят ефектите на разработените лекарства върху активността на NaV и други сърдечни йонни канали.

„Преди нашето проучване не съществуваше ефективна предклинична методология за разграничаване на полезни или потенциално вредни лекарства на молекулярно ниво“, каза Владимир Яров-Яровой, доцент в катедрата по физиология и мембранна биология в UC Davis.

„За да се разработят и тестват нови лекарства за лечение на сърдечно-съдови заболявания и да се сведат до минимум техните странични ефекти, механизмът на взаимодействията на антиаритмичните лекарства с NaV каналите трябва да бъде разбран на атомно ниво“, каза той.

Благодарение на няколко технологични открития и нарастващия брой налични структури с висока разделителна способност на йонни канали като NaV, изследователите вече са в състояние да симулират тези структури и да модулират активността на сърдечните клетки чрез изучаване на техните взаимодействия при атомна резолюция. Използвайки софтуера за компютърно моделиране Rosetta, изследователите успяха да създадат модел на NaV канала на човека въз основа на много подобна структура на NaV канала на електрическата змиорка.

NaV каналите се отварят, за да позволят на натриевите йони да потекат в сърдечните клетки и се затварят за милисекунди. Когато лекарствените молекули навлязат в тези канали, те се свързват плътно с рецепторното място в протеина, предотвратявайки навлизането на натриевите йони в клетката и блокирайки проводимостта на канала. Тази промяна в проводимостта засяга електрическата активност и биенето на сърцето.

В разработените симулации на атомен модел се наблюдава, че две молекули на лекарството навлизат в централната пора на канала и се свързват с рецепторното място на протеина, създавайки „горещи точки“, области, където възникват най-благоприятните взаимодействия лекарство-протеин. Тази активност на свързване предизвиква така нареченото състояние с висок афинитет на канала.

"Състоянието с висок афинитет на канала се счита за най-важното състояние за изучаване на механизма на свързване между лекарства и протеини. Сега и за първи път можем да разберем как този процес на свързване се случва на атомно ниво", добави Яров-Яровой.

Мултимикросекундни симулации на взаимодействието на лидокаин (антиаритмичен и локален анестетик) с натриеви канали разкриват път за достъп до порите на канала през вътреклетъчната порта и нов път за достъп през сравнително малък страничен отвор, известен като фенестрация.

Комбинирането на софтуер за молекулярно моделиране със симулации за изследване на взаимодействията между лекарствените канали е нов подход, който ще позволи автоматизиран виртуален скрининг на лекарства в бъдеще. Тази технология може да се приложи към всеки йонен канал и би била от полза за множество лечения. В крайна сметка този подход усъвършенства прецизната медицина чрез прогнозиране на индивидуалните реакции на пациента към лекарствената терапия въз основа на специфичната мутация на йонния канал на пациента.

източник:

източници: