Nové simulace poskytují pohled na důležité interakce mezi léky a srdečními buňkami na atomové úrovni

Nové simulace poskytují pohled na důležité interakce mezi léky a srdečními buňkami na atomové úrovni

K odhalení záhadných mechanismů účinnosti léků při léčbě srdečních arytmií skupina výzkumníků z UC Davis vyvinula nové simulace, které poskytují pohled na klíčové interakce mezi léky a srdečními buňkami na atomární úrovni.

Tyto simulace byly dnes zveřejněny vPNAS(Proceedings of the National Academy of Sciences) by mohla ukázat cestu k lepšímu vývoji nových antiarytmických léků, které se zaměřují na napěťově řízené sodíkové kanály (NaV), specializované proteinové molekuly v membráně srdečních buněk.

Sodíkové kanály fungují jako strážci, kteří regulují elektrickou aktivitu srdečních buněk. Když elektrické signály, které koordinují srdeční tep, nefungují správně, srdeční tep může být nepravidelný a je považován za arytmický.

Třída antiarytmických léků působí na NaV kanály, aby ovlivnily elektrickou aktivitu a tlukot srdce. Avšak dlouhotrvající neúspěchy v medikamentózní léčbě srdečních arytmií jsou způsobeny především neschopností předpovědět účinky vyvinutých léků na aktivitu NaV a dalších srdečních iontových kanálů.

"Před naší studií neexistovala žádná účinná preklinická metodologie pro rozlišení užitečných nebo potenciálně škodlivých léků na molekulární úrovni," řekl Vladimir Yarov-Yarovoy, docent na katedře fyziologie a membránové biologie na UC Davis.

"Pro vývoj a testování nových léků k léčbě kardiovaskulárních onemocnění a minimalizaci jejich vedlejších účinků je třeba porozumět mechanismu interakcí antiarytmických léků s NaV kanály na atomární úrovni," řekl.

Díky několika technologickým průlomům a rostoucímu počtu dostupných struktur iontových kanálů s vysokým rozlišením, jako je NaV, jsou nyní výzkumníci schopni simulovat tyto struktury a modulovat aktivitu srdečních buněk studiem jejich interakcí při atomovém rozlišení. Pomocí počítačového modelovacího softwaru Rosetta byli vědci schopni vytvořit model lidského NaV kanálu na základě velmi podobné struktury NaV kanálu elektrického úhoře.

NaV kanály se otevřou, aby umožnily sodíkovým iontům proudit do srdečních buněk a uzavřít se během milisekund. Když molekuly léčiva vstoupí do těchto kanálů, pevně se navážou na receptorové místo v proteinu, čímž zabrání vstupu sodíkových iontů do buňky a blokují vedení kanálem. Tato změna ve vedení ovlivňuje elektrickou aktivitu a tep srdce.

V simulacích vyvinutého atomového modelu je pozorováno, že dvě molekuly léku vstupují do centrálního póru kanálu a vážou se na receptorové místo proteinu, čímž vytvářejí „horká místa“, oblasti, kde dochází k nejpříznivějším interakcím lék-protein. Tato vazebná aktivita spouští takzvaný vysokoafinitní stav kanálu.

"Vysoce afinitní stav kanálu je považován za nejdůležitější stav pro studium vazebného mechanismu mezi léky a proteiny. Nyní a poprvé můžeme pochopit, jak k tomuto vazebnému procesu dochází na atomové úrovni," dodal Yarov-Yarovoy.

Multimikrosekundové simulace interakce lidokainu (antiarytmika a lokálního anestetika) se sodíkovými kanály odhalily cestu přístupu k pórům přes intracelulární bránu a novou cestu přístupu přes relativně malý laterální otvor známý jako fenestrace.

Kombinace softwaru pro molekulární modelování se simulacemi ke studiu interakcí mezi lékovými kanály je novým přístupem, který v budoucnu umožní automatizovaný virtuální screening léků. Tato technologie může být aplikována na jakýkoli iontový kanál a byla by prospěšná pro více ošetření. V konečném důsledku tento přístup posouvá pokrok v přesné medicíně tím, že předpovídá individuální reakce pacienta na lékovou terapii na základě pacientovy specifické mutace iontových kanálů.

Zdroj:

Zdroje: