Nye simuleringer giver indsigt i vigtige interaktioner mellem lægemidler og hjerteceller på atomniveau

Nye simuleringer giver indsigt i vigtige interaktioner mellem lægemidler og hjerteceller på atomniveau

For at opklare de mystiske mekanismer for lægemiddeleffektivitet til behandling af hjertearytmier har en gruppe forskere ved UC Davis udviklet nye simuleringer, der giver indsigt i vigtige interaktioner mellem lægemidler og hjerteceller på atomniveau.

Disse simuleringer blev offentliggjort i dag iPNAS(Proceedings of the National Academy of Sciences) kunne pege på vejen til bedre udvikling af nye antiarytmiske lægemidler, der er målrettet mod spændingsstyrede natriumkanaler (NaV), specialiserede proteinmolekyler i hjertecellemembranen.

Natriumkanaler fungerer som gatekeepere, der regulerer hjertecellernes elektriske aktivitet. Når de elektriske signaler, der koordinerer hjerteslag, ikke fungerer korrekt, kan hjerteslag blive uregelmæssige og anses for at være i en arytmisk tilstand.

En klasse af antiarytmiske lægemidler virker på NaV-kanaler for at påvirke hjertets elektriske aktivitet og hjerteslag. Men de langvarige fejl i lægemiddelbehandling af hjertearytmier skyldes hovedsagelig manglende evne til at forudsige virkningerne af udviklede lægemidler på aktiviteten af ​​NaV og andre hjerte-ionkanaler.

"Før vores undersøgelse var der ingen effektiv præklinisk metode til at skelne mellem nyttige eller potentielt skadelige lægemidler på molekylært niveau," sagde Vladimir Yarov-Yarovoy, lektor ved Institut for Fysiologi og Membranbiologi ved UC Davis.

"For at udvikle og teste nye lægemidler til behandling af kardiovaskulære sygdomme og minimere deres bivirkninger, skal mekanismen for antiarytmiske lægemiddelinteraktioner med NaV-kanaler forstås på atomniveau," sagde han.

Takket være adskillige teknologiske gennembrud og et stigende antal tilgængelige højopløsningsstrukturer af ionkanaler, såsom NaV, er forskere nu i stand til at simulere disse strukturer og modulere hjertecelleaktivitet ved at studere deres interaktioner ved atomopløsning. Ved hjælp af computermodelleringssoftware Rosetta var forskerne i stand til at skabe en model af den menneskelige NaV-kanal baseret på den meget lignende struktur af den elektriske åls NaV-kanal.

NaV-kanaler åbner for at tillade natriumioner at strømme ind i hjerteceller og lukke inden for millisekunder. Når lægemiddelmolekylerne kommer ind i disse kanaler, binder de sig tæt til receptorstedet i proteinet, hvilket forhindrer natriumionerne i at trænge ind i cellen og blokerer kanalledningen. Denne ændring i ledningsevnen påvirker hjertets elektriske aktivitet og hjerteslag.

I de udviklede atommodelsimuleringer observeres to lægemiddelmolekyler at trænge ind i den centrale pore i kanalen og binde sig til proteinets receptorsted, hvilket skaber "hot spots", områder, hvor de mest gunstige lægemiddel-protein-interaktioner forekommer. Denne bindingsaktivitet udløser en såkaldt højaffinitetstilstand af kanalen.

"Kanalens høje affinitetstilstand betragtes som den vigtigste tilstand for at studere bindingsmekanismen mellem lægemidler og proteiner. Nu og for første gang kan vi forstå, hvordan denne bindingsproces opstår på atomniveau," tilføjede Yarov-Yarovoy.

Multi-mikrosekunders-simuleringer af interaktionen af ​​lidocain (antiarytmisk og lokalbedøvelse) med natriumkanaler afslørede en kanalpore-adgangsvej gennem den intracellulære gate og en ny adgangsvej gennem en relativt lille lateral åbning kendt som en fenestration.

At kombinere molekylær modelleringssoftware med simuleringer for at studere interaktioner mellem lægemiddelkanaler er en ny tilgang, der vil muliggøre automatiseret virtuel lægemiddelscreening i fremtiden. Denne teknologi kan anvendes på enhver ionkanal og ville være gavnlig til flere behandlinger. I sidste ende fremmer denne tilgang præcisionsmedicin ved at forudsige individuelle patientresponser på lægemiddelbehandling baseret på patientens specifikke ionkanalmutation.

Kilde:

Kilder: