Uued simulatsioonid annavad ülevaate ravimite ja südamerakkude vahelistest olulistest koostoimetest aatomitasandil

Uued simulatsioonid annavad ülevaate ravimite ja südamerakkude vahelistest olulistest koostoimetest aatomitasandil

Südame rütmihäirete ravimisel kasutatavate ravimite tõhususe salapäraste mehhanismide lahti mõtestamiseks on UC Davise teadlaste rühm välja töötanud uudsed simulatsioonid, mis annavad ülevaate ravimite ja südamerakkude peamistest koostoimetest aatomitasandil.

Need simulatsioonid avaldati täna aastalPNAS(Proceedings of the National Academy of Sciences) võiks näidata teed uute arütmiavastaste ravimite paremaks väljatöötamiseks, mis on suunatud pingepõhistele naatriumikanalitele (NaV), mis on südameraku membraanis olevad spetsiaalsed valgumolekulid.

Naatriumikanalid toimivad väravavahtidena, mis reguleerivad südamerakkude elektrilist aktiivsust. Kui südamelööke koordineerivad elektrilised signaalid ei tööta korralikult, võivad südamelöögid muutuda ebaregulaarseks ja neid peetakse arütmiliseks.

Arütmiavastaste ravimite klass toimib NaV-kanalitele, et mõjutada südame elektrilist aktiivsust ja peksmist. Pikaajalised ebaõnnestumised südame rütmihäirete medikamentoossel ravil on aga peamiselt tingitud suutmatusest ennustada väljatöötatud ravimite mõju NaV ja teiste südame ioonikanalite aktiivsusele.

"Enne meie uuringut ei olnud tõhusat prekliinilist metoodikat kasulike või potentsiaalselt kahjulike ravimite eristamiseks molekulaarsel tasemel," ütles UC Davise füsioloogia ja membraanibioloogia osakonna dotsent Vladimir Yarov-Yarovoy.

"Selleks, et töötada välja ja testida uudseid ravimeid südame-veresoonkonna haiguste raviks ja nende kõrvalmõjude minimeerimiseks, tuleb arütmiavastaste ravimite koostoimete mehhanismi NaV kanalitega mõista aatomitasandil," ütles ta.

Tänu mitmetele tehnoloogilistele läbimurretele ja kasvavale hulgale saadaolevatele ioonikanalite, näiteks NaV kõrge eraldusvõimega struktuuridele, saavad teadlased nüüd simuleerida neid struktuure ja moduleerida südamerakkude aktiivsust, uurides nende interaktsioone aatomeraldusvõimega. Arvutimodelleerimistarkvara Rosetta abil suutsid teadlased luua inimese NaV kanali mudeli, mis põhineb elektriangerja NaV kanali väga sarnasel struktuuril.

NaV-kanalid avanevad, et võimaldada naatriumioonidel voolata südamerakkudesse ja sulguvad millisekundite jooksul. Kui ravimimolekulid sisenevad nendesse kanalitesse, seonduvad nad tihedalt valgu sees oleva retseptori saidiga, takistades naatriumioonide sisenemist rakku ja blokeerides kanali juhtivuse. See juhtivuse muutus mõjutab südame elektrilist aktiivsust ja löögisagedust.

Väljatöötatud aatomimudeli simulatsioonides täheldatakse, et kaks ravimimolekuli sisenevad kanali kesksesse poori ja seostuvad valgu retseptori saidiga, luues "kuumad kohad", piirkonnad, kus ilmnevad kõige soodsamad ravimite ja valkude koostoimed. See sidumisaktiivsus käivitab kanali niinimetatud kõrge afiinsusega oleku.

"Kanali kõrge afiinsusega olekut peetakse kõige olulisemaks olekuks ravimite ja valkude vahelise sidumismehhanismi uurimisel. Nüüd ja esimest korda saame aru, kuidas see sidumisprotsess toimub aatomitasandil," lisas Jarov-Jarovo.

Lidokaiini (arütmiavastane ja lokaalanesteetikumi) ja naatriumikanalite koostoime mitme mikrosekundilised simulatsioonid näitasid kanali pooride juurdepääsutee läbi rakusisese värava ja uudse juurdepääsutee läbi suhteliselt väikese külgmise ava, mida nimetatakse fenestratsiooniks.

Molekulaarse modelleerimise tarkvara kombineerimine simulatsioonidega, et uurida ravimikanalite vahelisi koostoimeid, on uudne lähenemisviis, mis võimaldab tulevikus automatiseeritud virtuaalset ravimite sõeluuringut. Seda tehnoloogiat saab rakendada igale ioonkanalile ja see oleks kasulik mitme ravi korral. Lõppkokkuvõttes edendab see lähenemisviis täppismeditsiini, ennustades patsiendi spetsiifilise ioonkanali mutatsiooni põhjal individuaalseid reaktsioone ravimiravile.

Allikas:

Allikad: