Uudet simulaatiot tarjoavat näkemyksiä tärkeistä vuorovaikutuksista lääkkeiden ja sydänsolujen välillä atomitasolla

Uudet simulaatiot tarjoavat näkemyksiä tärkeistä vuorovaikutuksista lääkkeiden ja sydänsolujen välillä atomitasolla

Sydämen rytmihäiriöiden hoidossa käytettävien lääkkeiden tehokkuuden salaperäisten mekanismien selvittämiseksi UC Davisin tutkijaryhmä on kehittänyt uusia simulaatioita, jotka tarjoavat näkemyksiä keskeisistä vuorovaikutuksista lääkkeiden ja sydänsolujen välillä atomitasolla.

Nämä simulaatiot julkaistiin tänään vuonnaPNAS(Proceedings of the National Academy of Sciences) voisi osoittaa tien uusien rytmihäiriölääkkeiden parempaan kehittämiseen, jotka kohdistuvat jänniteohjattuihin natriumkanaviin (NaV), sydämen solukalvon erikoistuneisiin proteiinimolekyyleihin.

Natriumkanavat toimivat portinvartijoina, jotka säätelevät sydänsolujen sähköistä toimintaa. Kun sydämenlyöntejä koordinoivat sähköiset signaalit eivät toimi kunnolla, sydämenlyönnit voivat muuttua epäsäännöllisiksi ja niiden katsotaan olevan rytmihäiriötilassa.

Ryhmä rytmihäiriölääkkeitä vaikuttaa NaV-kanaviin ja vaikuttaa sydämen sähköiseen toimintaan ja sykkimiseen. Pitkäaikaiset epäonnistumiset sydämen rytmihäiriöiden lääkehoidossa johtuvat kuitenkin pääasiassa kyvyttömyydestä ennustaa kehitettyjen lääkkeiden vaikutuksia NaV:n ja muiden sydämen ionikanavien aktiivisuuteen.

"Ennen tutkimuksemme ei ollut tehokasta prekliinistä metodologiaa hyödyllisten tai mahdollisesti haitallisten lääkkeiden erottamiseksi molekyylitasolla", sanoi Vladimir Yarov-Yarovoy, UC Davisin fysiologian ja kalvobiologian laitoksen apulaisprofessori.

"Jotta kehittää ja testata uusia lääkkeitä sydän- ja verisuonitautien hoitoon ja niiden sivuvaikutusten minimoimiseksi, rytmihäiriölääkkeiden vuorovaikutusmekanismi NaV-kanavien kanssa on ymmärrettävä atomitasolla", hän sanoi.

Useiden teknologisten läpimurtojen ja yhä useamman saatavilla olevan ionikanavien, kuten NaV:n, korkearesoluutioisten rakenteiden ansiosta tutkijat pystyvät nyt simuloimaan näitä rakenteita ja moduloimaan sydänsolujen toimintaa tutkimalla niiden vuorovaikutuksia atomiresoluutiolla. Käyttämällä tietokonemallinnusohjelmistoa Rosetta tutkijat pystyivät luomaan mallin ihmisen NaV-kanavasta, joka perustuu sähköankeriaan NaV-kanavan hyvin samanlaiseen rakenteeseen.

NaV-kanavat avautuvat sallien natriumionien virrata sydänsoluihin ja sulkeutua millisekunnissa. Kun lääkemolekyylit saapuvat näihin kanaviin, ne sitoutuvat tiukasti proteiinin reseptorikohtaan estäen natriumioneja pääsemästä soluun ja estämällä kanavan johtumisen. Tämä muutos johtumisessa vaikuttaa sydämen sähköiseen toimintaan ja sykeen.

Kehitetyissä atomimallisimulaatioissa havaitaan kahden lääkemolekyylin tunkeutuvan kanavan keskushuokosiin ja sitoutuvan proteiinin reseptorikohtaan luoden "kuumia kohtia", alueita, joilla esiintyy edullisimmat lääke-proteiini-vuorovaikutukset. Tämä sitoutumisaktiivisuus laukaisee kanavan niin kutsutun korkean affiniteetin tilan.

"Kanavan korkeaa affiniteettia pidetään tärkeimpänä tilana lääkkeiden ja proteiinien välisen sitoutumismekanismin tutkimisessa. Nyt ja ensimmäistä kertaa voimme ymmärtää, kuinka tämä sitoutumisprosessi tapahtuu atomitasolla", Yarov-Yarovoy lisäsi.

Lidokaiinin (antiarytminen ja paikallispuudutus) natriumkanavien vuorovaikutuksen usean mikrosekunnin simulaatiot paljastivat kanavan huokosreitin solunsisäisen portin kautta ja uuden pääsyreitin suhteellisen pienen sivuttaisen aukon kautta, joka tunnetaan nimellä fenestration.

Molekyylimallinnusohjelmiston yhdistäminen simulaatioihin lääkekanavien välisten vuorovaikutusten tutkimiseksi on uusi lähestymistapa, joka mahdollistaa automatisoidun virtuaalisen lääkeseulonnan tulevaisuudessa. Tätä tekniikkaa voidaan soveltaa mihin tahansa ionikanavaan ja siitä olisi hyötyä useissa hoidoissa. Viime kädessä tämä lähestymistapa edistää tarkkuuslääketieteessä ennustamalla yksittäisten potilaiden vasteita lääkehoitoon potilaan spesifisen ionikanavamutaation perusteella.

Lähde:

Lähteet: