De nouvelles simulations fournissent des informations sur les interactions importantes entre les médicaments et les cellules cardiaques au niveau atomique

De nouvelles simulations fournissent des informations sur les interactions importantes entre les médicaments et les cellules cardiaques au niveau atomique

Pour démêler les mécanismes mystérieux de l'efficacité des médicaments pour traiter les arythmies cardiaques, un groupe de chercheurs de l'UC Davis ont développé de nouvelles simulations qui fournissent des informations sur les interactions clés entre les médicaments et les cellules cardiaques au niveau atomique.

Ces simulations ont été publiées aujourd'hui dansPNAS(Actes de l'Académie nationale des sciences) pourrait ouvrir la voie à un meilleur développement de nouveaux médicaments antiarythmiques ciblant les canaux sodiques voltage-dépendants (NaV), des molécules protéiques spécialisées dans la membrane des cellules cardiaques.

Les canaux sodiques agissent comme des gardiens qui régulent l'activité électrique des cellules cardiaques. Lorsque les signaux électriques qui coordonnent les battements cardiaques ne fonctionnent pas correctement, les battements cardiaques peuvent devenir irréguliers et sont considérés comme étant dans un état arythmique.

Une classe de médicaments antiarythmiques agit sur les canaux NaV pour influencer l'activité électrique et les battements du cœur. Cependant, les échecs de longue date du traitement médicamenteux des arythmies cardiaques sont principalement dus à l’incapacité de prédire les effets des médicaments développés sur l’activité du NaV et d’autres canaux ioniques cardiaques.

"Avant notre étude, il n'existait aucune méthodologie préclinique efficace pour distinguer les médicaments utiles ou potentiellement nocifs au niveau moléculaire", a déclaré Vladimir Yarov-Yarovoy, professeur agrégé au Département de physiologie et de biologie membranaire de l'UC Davis.

"Pour développer et tester de nouveaux médicaments pour traiter les maladies cardiovasculaires et minimiser leurs effets secondaires, le mécanisme des interactions des médicaments antiarythmiques avec les canaux NaV doit être compris au niveau atomique", a-t-il déclaré.

Grâce à plusieurs avancées technologiques et au nombre croissant de structures de canaux ioniques à haute résolution disponibles telles que NaV, les chercheurs sont désormais capables de simuler ces structures et de moduler l’activité des cellules cardiaques en étudiant leurs interactions à une résolution atomique. À l’aide du logiciel de modélisation informatique Rosetta, les chercheurs ont pu créer un modèle du canal NaV humain basé sur la structure très similaire du canal NaV de l’anguille électrique.

Les canaux NaV s'ouvrent pour permettre aux ions sodium de circuler dans les cellules cardiaques et se ferment en quelques millisecondes. Lorsque les molécules médicamenteuses pénètrent dans ces canaux, elles se lient étroitement au site récepteur de la protéine, empêchant les ions sodium de pénétrer dans la cellule et bloquant la conduction des canaux. Ce changement de conduction affecte l’activité électrique et les battements du cœur.

Dans les simulations de modèles atomiques développés, on observe que deux molécules médicamenteuses pénètrent dans le pore central du canal et se lient au site récepteur de la protéine, créant ainsi des « points chauds », des zones où se produisent les interactions médicament-protéine les plus favorables. Cette activité de liaison déclenche un état dit de haute affinité du canal.

"L'état de haute affinité du canal est considéré comme l'état le plus important pour étudier le mécanisme de liaison entre les médicaments et les protéines. Maintenant et pour la première fois, nous pouvons comprendre comment ce processus de liaison se produit au niveau atomique", a ajouté Yarov-Yarovoy.

Des simulations multi-microsecondes de l'interaction de la lidocaïne (antiarythmique et anesthésique local) avec les canaux sodiques ont révélé une voie d'accès aux pores du canal à travers la porte intracellulaire et une nouvelle voie d'accès à travers une ouverture latérale relativement petite connue sous le nom de fenestration.

La combinaison d'un logiciel de modélisation moléculaire avec des simulations pour étudier les interactions entre les canaux de médicaments est une nouvelle approche qui permettra à l'avenir un dépistage virtuel automatisé des médicaments. Cette technologie peut être appliquée à n’importe quel canal ionique et serait bénéfique pour plusieurs traitements. En fin de compte, cette approche fait progresser la médecine de précision en prédisant les réponses individuelles des patients au traitement médicamenteux en fonction de la mutation spécifique du canal ionique du patient.

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