Nove simulacije pružaju uvid u važne interakcije između lijekova i srčanih stanica na atomskoj razini

Nove simulacije pružaju uvid u važne interakcije između lijekova i srčanih stanica na atomskoj razini

Kako bi razotkrili tajanstvene mehanizme učinkovitosti lijekova u liječenju srčanih aritmija, skupina istraživača s UC Davis razvila je nove simulacije koje pružaju uvid u ključne interakcije između lijekova i srčanih stanica na atomskoj razini.

Ove su simulacije objavljene danas uPNAS(Zbornik radova Nacionalne akademije znanosti) mogao bi ukazati na put prema boljem razvoju novih antiaritmičkih lijekova koji ciljaju na naponske natrijeve kanale (NaV), specijalizirane proteinske molekule u membrani srčanih stanica.

Natrijevi kanali djeluju kao vratari koji reguliraju električnu aktivnost srčanih stanica. Kada električni signali koji koordiniraju otkucaje srca ne funkcioniraju ispravno, otkucaji srca mogu postati nepravilni i smatra se da su u aritmijskom stanju.

Klasa antiaritmika djeluje na NaV kanale kako bi utjecala na električnu aktivnost i otkucaje srca. Međutim, dugotrajni neuspjesi u medikamentoznom liječenju srčanih aritmija uglavnom su posljedica nemogućnosti predviđanja učinaka razvijenih lijekova na aktivnost NaV i drugih srčanih ionskih kanala.

"Prije naše studije nije postojala učinkovita pretklinička metodologija za razlikovanje korisnih od potencijalno štetnih lijekova na molekularnoj razini", rekao je Vladimir Yarov-Yarovoy, izvanredni profesor na Odjelu za fiziologiju i membransku biologiju na UC Davis.

"Kako bismo razvili i testirali nove lijekove za liječenje kardiovaskularnih bolesti i minimizirali njihove nuspojave, mehanizam interakcije antiaritmika s NaV kanalima treba razumjeti na atomskoj razini", rekao je.

Zahvaljujući nekoliko tehnoloških otkrića i sve većem broju dostupnih struktura ionskih kanala visoke rezolucije kao što je NaV, istraživači sada mogu simulirati te strukture i modulirati aktivnost srčanih stanica proučavajući njihove interakcije u atomskoj rezoluciji. Koristeći računalni softver za modeliranje Rosetta, istraživači su uspjeli stvoriti model ljudskog NaV kanala na temelju vrlo slične strukture NaV kanala električne jegulje.

NaV kanali se otvaraju kako bi omogućili protok natrijevih iona u stanice srca i zatvaraju se unutar milisekundi. Kada molekule lijeka uđu u ove kanale, one se čvrsto vežu za mjesto receptora unutar proteina, sprječavajući natrijeve ione da uđu u stanicu i blokiraju provođenje kanala. Ova promjena u vodljivosti utječe na električnu aktivnost i otkucaje srca.

U razvijenim simulacijama modela atoma, promatra se kako dvije molekule lijeka ulaze u središnju poru kanala i vežu se na receptorsko mjesto proteina, stvarajući "vruće točke", područja gdje se javljaju najpovoljnije interakcije lijek-protein. Ova aktivnost vezanja pokreće takozvano stanje visokog afiniteta kanala.

"Stanje visokog afiniteta kanala smatra se najvažnijim stanjem za proučavanje mehanizma vezivanja između lijekova i proteina. Sada i po prvi put možemo razumjeti kako se ovaj proces vezivanja odvija na atomskoj razini", dodao je Yarov-Yarovoy.

Višemikrosekundne simulacije interakcije lidokaina (antiaritmika i lokalnog anestetika) s natrijevim kanalima otkrile su put pristupa porama kanala kroz unutarstanična vrata i novi pristupni put kroz relativno mali bočni otvor poznat kao fenestracija.

Kombinacija softvera za molekularno modeliranje sa simulacijama za proučavanje interakcija između kanala lijekova novi je pristup koji će omogućiti automatizirani virtualni pregled lijekova u budućnosti. Ova se tehnologija može primijeniti na bilo koji ionski kanal i bila bi korisna za više tretmana. U konačnici, ovaj pristup unapređuje preciznu medicinu predviđanjem individualnih odgovora pacijenata na terapiju lijekovima na temelju pacijentove specifične mutacije ionskog kanala.

Izvor:

Izvori: