Az új szimulációk betekintést nyújtanak a gyógyszerek és a szívsejtek közötti fontos kölcsönhatásokba atomi szinten

Az új szimulációk betekintést nyújtanak a gyógyszerek és a szívsejtek közötti fontos kölcsönhatásokba atomi szinten

A szívritmuszavarok kezelésére szolgáló gyógyszerek hatékonyságának rejtélyes mechanizmusainak feltárására az UC Davis kutatóinak egy csoportja új szimulációkat fejlesztett ki, amelyek betekintést nyújtanak a gyógyszerek és a szívsejtek közötti atomi szintű kölcsönhatásokba.

Ezeket a szimulációkat ma tették közzéPNAS(Proceedings of the National Academy of Sciences).

A nátriumcsatornák kapuőrként működnek, amelyek szabályozzák a szívsejtek elektromos aktivitását. Ha a szívverést koordináló elektromos jelek nem működnek megfelelően, a szívverés szabálytalanná válhat, és aritmiás állapotnak tekinthető.

Az antiaritmiás gyógyszerek egy csoportja a NaV-csatornákra hat, hogy befolyásolja a szív elektromos aktivitását és verését. A szívritmuszavarok gyógyszeres kezelésének régóta fennálló kudarcai azonban főként abból adódnak, hogy nem tudják előre jelezni a kifejlesztett gyógyszerek NaV és más szívioncsatornák aktivitására gyakorolt ​​hatását.

"Tanulmányunk előtt nem volt hatékony preklinikai módszer a hasznos és potenciálisan káros gyógyszerek molekuláris szintű megkülönböztetésére" - mondta Vladimir Yarov-Yarovoy, a UC Davis Élettani és Membránbiológiai Tanszékének docense.

„A szív- és érrendszeri betegségek kezelésére szolgáló új gyógyszerek kifejlesztéséhez és teszteléséhez, valamint mellékhatásaik minimalizálásához atomi szinten meg kell érteni az antiaritmiás gyógyszerek NaV-csatornákkal való kölcsönhatásának mechanizmusát” – mondta.

Számos technológiai áttörésnek és az ioncsatornák, például a NaV, egyre több rendelkezésre álló nagyfelbontású szerkezetének köszönhetően a kutatók immár képesek szimulálni ezeket a struktúrákat, és modulálni tudják a szívsejt-aktivitást azáltal, hogy atomi felbontású kölcsönhatásaikat tanulmányozzák. A Rosetta számítógépes modellező szoftver segítségével a kutatóknak sikerült létrehozniuk az emberi NaV-csatorna modelljét az elektromos angolna NaV-csatornájának nagyon hasonló szerkezete alapján.

A NaV csatornák megnyílnak, lehetővé téve a nátriumionok beáramlását a szívsejtekbe, és ezredmásodperceken belül bezáródnak. Amikor a gyógyszermolekulák belépnek ezekbe a csatornákba, szorosan kötődnek a fehérje receptor helyéhez, megakadályozva a nátriumionok bejutását a sejtbe, és blokkolva a csatorna vezetését. Ez a vezetési változás befolyásolja a szív elektromos aktivitását és ütemét.

A kifejlesztett atommodell szimulációk során megfigyelhető, hogy két gyógyszermolekula belép a csatorna központi pórusába, és a fehérje receptor helyéhez kötődik, létrehozva a „forró pontokat”, vagyis azokat a területeket, ahol a legkedvezőbb gyógyszer-fehérje kölcsönhatások lépnek fel. Ez a kötési aktivitás a csatorna úgynevezett nagy affinitású állapotát váltja ki.

"A csatorna nagy affinitású állapotát tekintik a legfontosabb állapotnak a gyógyszerek és fehérjék közötti kötődési mechanizmus tanulmányozása szempontjából. Most és most először értjük meg, hogyan megy végbe ez a kötődési folyamat atomi szinten" - tette hozzá Yarov-Yarovoy.

A lidokain (antiaritmiás és helyi érzéstelenítő) nátriumcsatornákkal való kölcsönhatásának több mikromásodperces szimulációi feltártak egy csatorna pórusokhoz való hozzáférési útvonalat az intracelluláris kapun keresztül, és egy új hozzáférési útvonalat egy viszonylag kis oldalsó nyíláson keresztül, amelyet fenestrációnak neveznek.

A molekuláris modellező szoftverek szimulációkkal való kombinálása a gyógyszercsatornák közötti kölcsönhatások tanulmányozására egy újszerű megközelítés, amely lehetővé teszi az automatizált virtuális gyógyszerszűrést a jövőben. Ez a technológia bármely ioncsatornára alkalmazható, és több kezelésnél is előnyös lenne. Végső soron ez a megközelítés előremozdítja a precíziós orvoslást azáltal, hogy előrejelzi az egyéni betegek gyógyszeres terápiára adott válaszait a páciens specifikus ioncsatorna mutációja alapján.

Forrás:

Források: