Nuove simulazioni forniscono informazioni su importanti interazioni tra farmaci e cellule cardiache a livello atomico

Nuove simulazioni forniscono informazioni su importanti interazioni tra farmaci e cellule cardiache a livello atomico

Per svelare i misteriosi meccanismi dell’efficacia dei farmaci nel trattamento delle aritmie cardiache, un gruppo di ricercatori dell’UC Davis ha sviluppato nuove simulazioni che forniscono informazioni sulle interazioni chiave tra farmaci e cellule cardiache a livello atomico.

Queste simulazioni sono state pubblicate oggi inPNAS(Atti dell'Accademia Nazionale delle Scienze) potrebbe indicare la strada per un migliore sviluppo di nuovi farmaci antiaritmici che prendono di mira i canali del sodio voltaggio-dipendenti (NaV), molecole proteiche specializzate nella membrana delle cellule cardiache.

I canali del sodio agiscono come guardiani che regolano l’attività elettrica delle cellule cardiache. Quando i segnali elettrici che coordinano i battiti cardiaci non funzionano correttamente, i battiti cardiaci possono diventare irregolari e sono considerati in uno stato aritmico.

Una classe di farmaci antiaritmici agisce sui canali NaV per influenzare l’attività elettrica e il battito del cuore. Tuttavia, i fallimenti di lunga data nel trattamento farmacologico delle aritmie cardiache sono principalmente dovuti all’incapacità di prevedere gli effetti dei farmaci sviluppati sull’attività del NaV e di altri canali ionici cardiaci.

"Prima del nostro studio, non esisteva una metodologia preclinica efficace per distinguere i farmaci utili o potenzialmente dannosi a livello molecolare", ha affermato Vladimir Yarov-Yarovoy, professore associato presso il Dipartimento di Fisiologia e Biologia delle Membrane dell'UC Davis.

"Per sviluppare e testare nuovi farmaci per il trattamento delle malattie cardiovascolari e minimizzare i loro effetti collaterali, il meccanismo delle interazioni dei farmaci antiaritmici con i canali NaV deve essere compreso a livello atomico", ha affermato.

Grazie a numerose scoperte tecnologiche e al numero crescente di strutture ad alta risoluzione disponibili di canali ionici come NaV, i ricercatori sono ora in grado di simulare queste strutture e modulare l'attività delle cellule cardiache studiando le loro interazioni a risoluzione atomica. Utilizzando il software di modellazione computerizzata Rosetta, i ricercatori sono stati in grado di creare un modello del canale NaV umano basato sulla struttura molto simile del canale NaV dell'anguilla elettrica.

I canali NaV si aprono per consentire agli ioni sodio di fluire nelle cellule cardiache e si chiudono in pochi millisecondi. Quando le molecole del farmaco entrano in questi canali, si legano strettamente al sito recettore all’interno della proteina, impedendo agli ioni sodio di entrare nella cellula e bloccando la conduzione del canale. Questo cambiamento nella conduzione influenza l’attività elettrica e il battito del cuore.

Nelle simulazioni del modello atomico sviluppato, si osserva che due molecole di farmaco entrano nel poro centrale del canale e si legano al sito recettore della proteina, creando i “punti caldi”, aree in cui si verificano le interazioni farmaco-proteina più favorevoli. Questa attività di legame innesca un cosiddetto stato ad alta affinità del canale.

"Lo stato di alta affinità del canale è considerato lo stato più importante per studiare il meccanismo di legame tra farmaci e proteine. Ora e per la prima volta possiamo capire come avviene questo processo di legame a livello atomico", ha aggiunto Yarov-Yarovoy.

Simulazioni multi-microsecondo dell'interazione della lidocaina (antiaritmico e anestetico locale) con i canali del sodio hanno rivelato una via di accesso ai pori del canale attraverso il cancello intracellulare e una nuova via di accesso attraverso un'apertura laterale relativamente piccola nota come fenestrazione.

La combinazione di software di modellazione molecolare con simulazioni per studiare le interazioni tra i canali dei farmaci è un nuovo approccio che consentirà in futuro lo screening virtuale automatizzato dei farmaci. Questa tecnologia può essere applicata a qualsiasi canale ionico e sarebbe utile per molteplici trattamenti. In definitiva, questo approccio fa avanzare la medicina di precisione prevedendo le risposte dei singoli pazienti alla terapia farmacologica in base alla mutazione specifica del canale ionico del paziente.

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