Nauji modeliai suteikia įžvalgų apie svarbią vaistų ir širdies ląstelių sąveiką atominiu lygiu

Nauji modeliai suteikia įžvalgų apie svarbią vaistų ir širdies ląstelių sąveiką atominiu lygiu

Siekdama išsiaiškinti paslaptingus vaistų veiksmingumo mechanizmus gydant širdies aritmijas, UC Davis mokslininkų grupė sukūrė naujus modelius, kurie suteikia įžvalgų apie pagrindines vaistų ir širdies ląstelių sąveikas atominiu lygiu.

Šie modeliai buvo paskelbti šiandienPNAS(Nacionalinės mokslų akademijos darbai) galėtų padėti geriau kurti naujus antiaritminius vaistus, nukreiptus į įtampos valdomus natrio kanalus (NaV), specializuotas baltymų molekules širdies ląstelių membranoje.

Natrio kanalai veikia kaip vartai, reguliuojantys širdies ląstelių elektrinį aktyvumą. Kai elektriniai signalai, koordinuojantys širdies plakimą, neveikia tinkamai, širdies plakimas gali tapti nereguliarus ir gali būti laikomas aritminiu.

Antiaritminių vaistų klasė veikia NaV kanalus, kad paveiktų elektrinį aktyvumą ir širdies plakimą. Tačiau ilgalaikius širdies aritmijų gydymo vaistais nesėkmes daugiausia lemia nesugebėjimas numatyti sukurtų vaistų poveikio NaV ir kitų širdies jonų kanalų aktyvumui.

„Prieš mūsų tyrimą nebuvo veiksmingos ikiklinikinės metodikos, leidžiančios atskirti naudingus ar potencialiai kenksmingus vaistus molekuliniu lygmeniu“, – sakė UC Davis fiziologijos ir membranų biologijos katedros docentas Vladimiras Yarovas-Yarovoy.

"Norint sukurti ir išbandyti naujus vaistus, skirtus širdies ir kraujagyslių ligoms gydyti ir sumažinti jų šalutinį poveikį, antiaritminių vaistų sąveikos su NaV kanalais mechanizmas turi būti suprantamas atominiu lygiu", - sakė jis.

Dėl kelių technologinių laimėjimų ir vis didesnio turimų didelės skiriamosios gebos jonų kanalų struktūrų, tokių kaip NaV, tyrėjai dabar gali imituoti šias struktūras ir moduliuoti širdies ląstelių veiklą tirdami jų sąveiką atomine skiriamąja geba. Naudodami kompiuterinio modeliavimo programinę įrangą Rosetta, mokslininkai sugebėjo sukurti žmogaus NaV kanalo modelį, pagrįstą labai panašia elektrinio ungurio NaV kanalo struktūra.

NaV kanalai atsidaro, kad natrio jonai galėtų tekėti į širdies ląsteles ir užsidaryti per milisekundes. Kai vaisto molekulės patenka į šiuos kanalus, jos glaudžiai jungiasi prie receptorių vietos baltyme, neleidžiant natrio jonams patekti į ląstelę ir blokuoja kanalo laidumą. Šis laidumo pokytis veikia elektrinį aktyvumą ir širdies plakimą.

Sukurto atomo modelio modeliavime stebima, kad dvi vaistų molekulės patenka į centrinę kanalo poras ir prisijungia prie baltymo receptorių vietos, sukurdamos „karštuosius taškus“, sritis, kuriose vyksta palankiausia vaistų ir baltymų sąveika. Ši surišimo veikla sukelia vadinamąją didelio afiniteto kanalo būseną.

"Didelio afiniteto kanalo būsena laikoma svarbiausia būsena tiriant vaistų ir baltymų surišimo mechanizmą. Dabar ir pirmą kartą galime suprasti, kaip šis surišimo procesas vyksta atominiame lygmenyje", - pridūrė Yarov-Yarovoy.

Daugelio mikrosekundžių lidokaino (antiaritminio ir vietinio anestetiko) sąveikos su natrio kanalais modeliavimas atskleidė kanalo porų patekimo kelią per tarpląstelinius vartus ir naują prieigos kelią per santykinai mažą šoninę angą, vadinamą fenestracija.

Molekulinio modeliavimo programinės įrangos derinimas su modeliavimu, siekiant ištirti vaistų kanalų sąveiką, yra naujas metodas, kuris ateityje leis automatizuoti virtualų narkotikų patikrinimą. Šią technologiją galima pritaikyti bet kuriam jonų kanalui ir ji būtų naudinga daugeliui gydymo būdų. Galiausiai šis metodas patobulina tiksliąją mediciną, numatant individualų paciento atsaką į gydymą vaistais, remiantis specifine paciento jonų kanalo mutacija.

Šaltinis:

Šaltiniai: