Nye simuleringer gir innsikt i viktige interaksjoner mellom legemidler og hjerteceller på atomnivå

Nye simuleringer gir innsikt i viktige interaksjoner mellom legemidler og hjerteceller på atomnivå

For å avdekke de mystiske mekanismene for legemiddeleffektivitet for å behandle hjertearytmier, har en gruppe forskere ved UC Davis utviklet nye simuleringer som gir innsikt i viktige interaksjoner mellom legemidler og hjerteceller på atomnivå.

Disse simuleringene ble publisert i dag iPNAS(Proceedings of the National Academy of Sciences) kan vise vei til bedre utvikling av nye antiarytmiske legemidler som retter seg mot spenningsstyrte natriumkanaler (NaV), spesialiserte proteinmolekyler i hjertecellemembranen.

Natriumkanaler fungerer som portvakter som regulerer den elektriske aktiviteten til hjertecellene. Når de elektriske signalene som koordinerer hjerteslag ikke fungerer som de skal, kan hjerteslagene bli uregelmessige og anses å være i en arytmisk tilstand.

En klasse antiarytmiske legemidler virker på NaV-kanaler for å påvirke den elektriske aktiviteten og hjertets slag. Imidlertid skyldes de langvarige sviktene i medikamentell behandling av hjertearytmier hovedsakelig manglende evne til å forutsi effekten av utviklede legemidler på aktiviteten til NaV og andre hjerteionekanaler.

"Før studien vår var det ingen effektiv preklinisk metodikk for å skille nyttige eller potensielt skadelige stoffer på molekylært nivå," sa Vladimir Yarov-Yarovoy, førsteamanuensis ved Institutt for fysiologi og membranbiologi ved UC Davis.

"For å utvikle og teste nye medisiner for å behandle kardiovaskulære sykdommer og minimere bivirkningene deres, må mekanismen for antiarytmiske legemiddelinteraksjoner med NaV-kanaler forstås på atomnivå," sa han.

Takket være flere teknologiske gjennombrudd og et økende antall tilgjengelige høyoppløselige strukturer av ionekanaler som NaV, er forskere nå i stand til å simulere disse strukturene og modulere hjertecelleaktivitet ved å studere deres interaksjoner ved atomoppløsning. Ved å bruke datamodelleringsprogramvare Rosetta, var forskerne i stand til å lage en modell av den menneskelige NaV-kanalen basert på den svært like strukturen til den elektriske ålens NaV-kanal.

NaV-kanaler åpnes for å tillate natriumioner å strømme inn i hjerteceller og lukkes i løpet av millisekunder. Når medikamentmolekylene kommer inn i disse kanalene, binder de seg tett til reseptorstedet i proteinet, og hindrer natriumionene i å komme inn i cellen og blokkerer kanalledningen. Denne endringen i ledning påvirker den elektriske aktiviteten og hjertets slag.

I de utviklede atommodellsimuleringene observeres to medikamentmolekyler å gå inn i den sentrale poren i kanalen og binde seg til reseptorstedet til proteinet, og skape "hot spots", områder der de mest gunstige medikament-protein-interaksjonene forekommer. Denne bindingsaktiviteten utløser en såkalt høyaffinitetstilstand for kanalen.

"Den høye affinitetstilstanden til kanalen regnes som den viktigste tilstanden for å studere bindingsmekanismen mellom legemidler og proteiner. Nå og for første gang kan vi forstå hvordan denne bindingsprosessen skjer på atomnivå," la Yarov-Yarovoy til.

Multi-mikrosekunderssimuleringer av interaksjonen mellom lidokain (antiarytmisk og lokalbedøvelse) med natriumkanaler avslørte en kanalporetilgangsvei gjennom den intracellulære porten og en ny tilgangsvei gjennom en relativt liten lateral åpning kjent som en fenestrasjon.

Å kombinere molekylær modelleringsprogramvare med simuleringer for å studere interaksjoner mellom medikamentkanaler er en ny tilnærming som vil muliggjøre automatisert virtuell medikamentscreening i fremtiden. Denne teknologien kan brukes på alle ionekanaler og vil være gunstig for flere behandlinger. Til syvende og sist fremmer denne tilnærmingen presisjonsmedisin ved å forutsi individuelle pasientresponser på medikamentell behandling basert på pasientens spesifikke ionekanalmutasjon.

Kilde:

Kilder: