Nowe symulacje zapewniają wgląd w ważne interakcje między lekami a komórkami serca na poziomie atomowym

Nowe symulacje zapewniają wgląd w ważne interakcje między lekami a komórkami serca na poziomie atomowym

Aby rozwikłać tajemnicze mechanizmy skuteczności leków w leczeniu zaburzeń rytmu serca, grupa badaczy z UC Davis opracowała nowatorskie symulacje, które zapewniają wgląd w kluczowe interakcje między lekami a komórkami serca na poziomie atomowym.

Symulacje te zostały opublikowane dzisiaj wPNAS(Postępowanie Narodowej Akademii Nauk) może wskazać drogę do lepszego opracowania nowych leków przeciwarytmicznych, których działanie ukierunkowane jest na kanały sodowe bramkowane napięciem (NaV), czyli wyspecjalizowane cząsteczki białka w błonie komórek serca.

Kanały sodowe pełnią rolę strażników regulujących aktywność elektryczną komórek serca. Kiedy sygnały elektryczne koordynujące bicie serca nie działają prawidłowo, bicie serca może stać się nieregularne i uważane jest za arytmię.

Klasa leków antyarytmicznych działa na kanały NaV, wpływając na aktywność elektryczną i bicie serca. Jednakże długotrwałe niepowodzenia w leczeniu farmakologicznym arytmii serca wynikają głównie z niemożności przewidzenia wpływu opracowanych leków na aktywność NaV i innych kanałów jonowych serca.

„Przed naszym badaniem nie istniała skuteczna metodologia przedkliniczna pozwalająca na rozróżnienie przydatnych i potencjalnie szkodliwych leków na poziomie molekularnym” – powiedział Vladimir Yarov-Yarovoy, profesor nadzwyczajny na Wydziale Fizjologii i Biologii Błon na Uniwersytecie Kalifornijskim w Davis.

„Aby opracować i przetestować nowe leki do leczenia chorób układu krążenia i zminimalizować ich skutki uboczne, należy zrozumieć mechanizm interakcji leków antyarytmicznych z kanałami NaV na poziomie atomowym” – powiedział.

Dzięki kilku przełomom technologicznym i rosnącej liczbie dostępnych struktur kanałów jonowych o wysokiej rozdzielczości, takich jak NaV, badacze są obecnie w stanie symulować te struktury i modulować aktywność komórek serca poprzez badanie ich interakcji z rozdzielczością atomową. Korzystając z oprogramowania do modelowania komputerowego Rosetta, badaczom udało się stworzyć model ludzkiego kanału NaV w oparciu o bardzo podobną strukturę kanału NaV węgorza elektrycznego.

Kanały NaV otwierają się, umożliwiając przepływ jonów sodu do komórek serca i zamykają się w ciągu milisekund. Kiedy cząsteczki leku dostają się do tych kanałów, wiążą się ściśle z miejscem receptorowym w białku, zapobiegając przedostawaniu się jonów sodu do komórki i blokując przewodzenie kanałów. Ta zmiana przewodnictwa wpływa na aktywność elektryczną i bicie serca.

W opracowanych symulacjach modelu atomu zaobserwowano, że dwie cząsteczki leku przedostają się do centralnego poru kanału i wiążą się z miejscem receptorowym białka, tworząc „gorące punkty”, czyli obszary, w których zachodzą najkorzystniejsze interakcje lek-białko. Ta aktywność wiązania wyzwala tak zwany stan wysokiego powinowactwa kanału.

„Stan wysokiego powinowactwa kanału jest uważany za najważniejszy stan w badaniu mechanizmu wiązania leków i białek. Teraz i po raz pierwszy możemy zrozumieć, jak ten proces wiązania zachodzi na poziomie atomowym” – dodał Yarov-Yarovoy.

Wielomikrosekundowe symulacje interakcji lidokainy (leku przeciwarytmicznego i znieczulającego miejscowo) z kanałami sodowymi ujawniły drogę dostępu do porów kanału przez bramę wewnątrzkomórkową oraz nową drogę dostępu przez stosunkowo mały boczny otwór zwany fenestracją.

Połączenie oprogramowania do modelowania molekularnego z symulacjami w celu badania interakcji między kanałami leków to nowatorskie podejście, które w przyszłości umożliwi zautomatyzowane wirtualne badanie przesiewowe leków. Technologię tę można zastosować do dowolnego kanału jonowego i byłaby korzystna w przypadku wielu zabiegów. Ostatecznie podejście to przyczynia się do rozwoju medycyny precyzyjnej poprzez przewidywanie indywidualnej reakcji pacjenta na terapię lekową w oparciu o specyficzną mutację kanału jonowego pacjenta.

Źródło:

Źródła: