Novas simulações fornecem insights sobre interações importantes entre medicamentos e células cardíacas em nível atômico

Novas simulações fornecem insights sobre interações importantes entre medicamentos e células cardíacas em nível atômico

Para desvendar os misteriosos mecanismos de eficácia dos medicamentos no tratamento de arritmias cardíacas, um grupo de pesquisadores da UC Davis desenvolveu novas simulações que fornecem insights sobre as principais interações entre medicamentos e células cardíacas em nível atômico.

Essas simulações foram publicadas hoje emPNAS(Anais da Academia Nacional de Ciências) poderia apontar o caminho para um melhor desenvolvimento de novos medicamentos antiarrítmicos que tenham como alvo os canais de sódio dependentes de voltagem (NaV), moléculas de proteína especializadas na membrana celular do coração.

Os canais de sódio atuam como guardiões que regulam a atividade elétrica das células cardíacas. Quando os sinais elétricos que coordenam os batimentos cardíacos não funcionam adequadamente, os batimentos cardíacos podem tornar-se irregulares e são considerados em estado arrítmico.

Uma classe de medicamentos antiarrítmicos atua nos canais NaV para influenciar a atividade elétrica e os batimentos cardíacos. No entanto, as falhas de longa data no tratamento medicamentoso das arritmias cardíacas devem-se principalmente à incapacidade de prever os efeitos dos medicamentos desenvolvidos na atividade do NaV e de outros canais iônicos cardíacos.

“Antes do nosso estudo, não existia uma metodologia pré-clínica eficaz para distinguir medicamentos úteis ou potencialmente prejudiciais a nível molecular”, disse Vladimir Yarov-Yarovoy, professor associado do Departamento de Fisiologia e Biologia de Membranas da UC Davis.

“Para desenvolver e testar novos medicamentos para tratar doenças cardiovasculares e minimizar seus efeitos colaterais, o mecanismo de interações medicamentosas antiarrítmicas com canais NaV precisa ser compreendido em nível atômico”, disse ele.

Graças a vários avanços tecnológicos e a um número crescente de estruturas de canais iônicos de alta resolução disponíveis, como o NaV, os pesquisadores agora são capazes de simular essas estruturas e modular a atividade das células cardíacas, estudando suas interações em resolução atômica. Usando o software de modelagem computacional Rosetta, os pesquisadores conseguiram criar um modelo do canal NaV humano baseado na estrutura muito semelhante do canal NaV da enguia elétrica.

Os canais NaV se abrem para permitir que os íons de sódio fluam para as células cardíacas e fechem em milissegundos. Quando as moléculas do medicamento entram nesses canais, elas se ligam firmemente ao local receptor dentro da proteína, evitando que os íons sódio entrem na célula e bloqueando a condução do canal. Essa mudança na condução afeta a atividade elétrica e os batimentos cardíacos.

Nas simulações do modelo de átomo desenvolvido, observa-se que duas moléculas de droga entram no poro central do canal e se ligam ao local receptor da proteína, criando os “pontos quentes”, áreas onde ocorrem as interações droga-proteína mais favoráveis. Esta atividade de ligação desencadeia o chamado estado de alta afinidade do canal.

“O estado de alta afinidade do canal é considerado o estado mais importante para estudar o mecanismo de ligação entre medicamentos e proteínas. Agora e pela primeira vez, podemos entender como esse processo de ligação ocorre no nível atômico”, acrescentou Yarov-Yarovoy.

Simulações de vários microssegundos da interação da lidocaína (antiarrítmico e anestésico local) com canais de sódio revelaram uma via de acesso aos poros do canal através da porta intracelular e uma nova via de acesso através de uma abertura lateral relativamente pequena conhecida como fenestração.

Combinar software de modelagem molecular com simulações para estudar interações entre canais de medicamentos é uma abordagem nova que permitirá a triagem virtual automatizada de medicamentos no futuro. Esta tecnologia pode ser aplicada a qualquer canal iônico e seria benéfica para múltiplos tratamentos. Em última análise, esta abordagem avança a medicina de precisão ao prever as respostas individuais do paciente à terapia medicamentosa com base na mutação específica do canal iônico do paciente.

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