Nové simulácie poskytujú pohľad na dôležité interakcie medzi liekmi a srdcovými bunkami na atómovej úrovni

Nové simulácie poskytujú pohľad na dôležité interakcie medzi liekmi a srdcovými bunkami na atómovej úrovni

Na odhalenie záhadných mechanizmov účinnosti liekov na liečbu srdcových arytmií skupina výskumníkov z UC Davis vyvinula nové simulácie, ktoré poskytujú pohľad na kľúčové interakcie medzi liekmi a srdcovými bunkami na atómovej úrovni.

Tieto simulácie boli dnes zverejnené v rPNAS(Zborník Národnej akadémie vied) by mohla ukázať cestu k lepšiemu vývoju nových antiarytmických liekov, ktoré sa zameriavajú na napäťovo riadené sodíkové kanály (NaV), špecializované proteínové molekuly v membráne srdcových buniek.

Sodíkové kanály fungujú ako strážcovia, ktorí regulujú elektrickú aktivitu srdcových buniek. Keď elektrické signály, ktoré koordinujú tlkot srdca, nefungujú správne, tlkot srdca môže byť nepravidelný a považuje sa za arytmický.

Trieda antiarytmických liekov pôsobí na NaV kanály s cieľom ovplyvniť elektrickú aktivitu a tlkot srdca. Dlhodobé zlyhania pri medikamentóznej liečbe srdcových arytmií sú však spôsobené najmä neschopnosťou predpovedať účinky vyvinutých liekov na aktivitu NaV a iných srdcových iónových kanálov.

"Pred našou štúdiou neexistovala žiadna účinná predklinická metodológia na rozlíšenie užitočných alebo potenciálne škodlivých liekov na molekulárnej úrovni," povedal Vladimir Yarov-Yarovoy, docent na Katedre fyziológie a membránovej biológie na UC Davis.

"Na vývoj a testovanie nových liekov na liečbu kardiovaskulárnych ochorení a minimalizáciu ich vedľajších účinkov je potrebné pochopiť mechanizmus interakcií antiarytmických liekov s kanálmi NaV na atómovej úrovni," povedal.

Vďaka niekoľkým technologickým objavom a rastúcemu počtu dostupných štruktúr iónových kanálov s vysokým rozlíšením, ako je NaV, sú teraz výskumníci schopní simulovať tieto štruktúry a modulovať aktivitu srdcových buniek štúdiom ich interakcií pri atómovom rozlíšení. Pomocou počítačového modelovacieho softvéru Rosetta boli výskumníci schopní vytvoriť model ľudského NaV kanála na základe veľmi podobnej štruktúry NaV kanála elektrického úhora.

NaV kanály sa otvárajú, aby umožnili sodíkovým iónom prúdiť do srdcových buniek a zatvoriť sa v priebehu milisekúnd. Keď molekuly liečiva vstúpia do týchto kanálov, pevne sa viažu na receptorové miesto v proteíne, čím bránia sodíkovým iónom vstúpiť do bunky a blokujú vedenie kanála. Táto zmena vo vedení ovplyvňuje elektrickú aktivitu a tlkot srdca.

Vo vyvinutých simuláciách atómového modelu sa pozoruje, že dve molekuly liečiva vstupujú do centrálneho póru kanála a viažu sa na receptorové miesto proteínu, čím vytvárajú „horúce miesta“, oblasti, kde dochádza k najpriaznivejším interakciám liečivo-proteín. Táto väzbová aktivita spúšťa takzvaný vysokoafinitný stav kanála.

"Stav kanála s vysokou afinitou sa považuje za najdôležitejší stav na štúdium väzbového mechanizmu medzi liekmi a proteínmi. Teraz a prvýkrát môžeme pochopiť, ako k tomuto procesu viazania dochádza na atómovej úrovni," dodal Yarov-Yarovoy.

Multimikrosekundové simulácie interakcie lidokaínu (antiarytmické a lokálne anestetikum) so sodíkovými kanálmi odhalili cestu prístupu k pórom cez intracelulárnu bránu a novú cestu prístupu cez relatívne malý laterálny otvor známy ako fenestrácia.

Kombinácia softvéru na molekulárne modelovanie so simuláciami na štúdium interakcií medzi kanálmi liekov je nový prístup, ktorý v budúcnosti umožní automatizovaný virtuálny skríning liekov. Táto technológia môže byť aplikovaná na akýkoľvek iónový kanál a bola by prospešná pre viacero ošetrení. Tento prístup v konečnom dôsledku posúva presnú medicínu predpovedaním individuálnych reakcií pacienta na liekovú terapiu na základe špecifickej mutácie iónového kanála pacienta.

Zdroj:

Zdroje: