Nove simulacije zagotavljajo vpogled v pomembne interakcije med zdravili in srčnimi celicami na atomski ravni

Nove simulacije zagotavljajo vpogled v pomembne interakcije med zdravili in srčnimi celicami na atomski ravni

Da bi razkrili skrivnostne mehanizme učinkovitosti zdravil za zdravljenje srčnih aritmij, je skupina raziskovalcev na UC Davis razvila nove simulacije, ki zagotavljajo vpogled v ključne interakcije med zdravili in srčnimi celicami na atomski ravni.

Te simulacije so bile objavljene danes vPNAS(Zbornik Nacionalne akademije znanosti) bi lahko pokazal pot k boljšemu razvoju novih antiaritmičnih zdravil, ki ciljajo na napetostno odvisne natrijeve kanale (NaV), specializirane beljakovinske molekule v membrani srčnih celic.

Natrijevi kanali delujejo kot vratarji, ki uravnavajo električno aktivnost srčnih celic. Ko električni signali, ki usklajujejo srčne utripe, ne delujejo pravilno, lahko postanejo srčni utripi nepravilni in veljajo za aritmično stanje.

Razred antiaritmikov deluje na kanale NaV, da vpliva na električno aktivnost in bitje srca. Vendar pa so dolgotrajni neuspehi pri zdravljenju srčnih aritmij z zdravili predvsem posledica nezmožnosti napovedovanja učinkov razvitih zdravil na aktivnost NaV in drugih srčnih ionskih kanalov.

"Pred našo študijo ni bilo učinkovite predklinične metodologije za razlikovanje koristnih ali potencialno škodljivih zdravil na molekularni ravni," je povedal Vladimir Yarov-Yarovoy, izredni profesor na Oddelku za fiziologijo in membransko biologijo na UC Davis.

"Da bi razvili in preizkusili nova zdravila za zdravljenje kardiovaskularnih bolezni in zmanjšali njihove stranske učinke, je treba mehanizem interakcij antiaritmikov z NaV kanali razumeti na atomski ravni," je dejal.

Zahvaljujoč številnim tehnološkim prebojem in vse večjemu številu razpoložljivih visokoločljivih struktur ionskih kanalov, kot je NaV, lahko raziskovalci zdaj simulirajo te strukture in modulirajo aktivnost srčnih celic s proučevanjem njihovih interakcij pri atomski ločljivosti. Z uporabo programske opreme za računalniško modeliranje Rosetta so raziskovalci lahko ustvarili model človeškega NaV kanala, ki temelji na zelo podobni strukturi NaV kanala električne jegulje.

NaV kanali se odprejo, da natrijevi ioni lahko tečejo v srčne celice in se zaprejo v milisekundah. Ko molekule zdravila vstopijo v te kanale, se tesno vežejo na receptorsko mesto znotraj proteina, kar prepreči vstop natrijevih ionov v celico in blokira prevodnost kanala. Ta sprememba prevodnosti vpliva na električno aktivnost in utrip srca.

V razvitih simulacijah atomskega modela opazimo, da dve molekuli zdravila vstopita v osrednje pore kanala in se vežeta na receptorsko mesto proteina, kar ustvarja "vroče točke", področja, kjer pride do najugodnejših interakcij med zdravilom in beljakovinami. Ta aktivnost vezave sproži tako imenovano stanje visoke afinitete kanala.

"Stanje visoke afinitete kanala velja za najpomembnejše stanje za preučevanje mehanizma vezave med zdravili in beljakovinami. Zdaj in prvič lahko razumemo, kako se ta proces vezave pojavi na atomski ravni," je dodal Yarov-Yarovoy.

Večmikrosekundne simulacije medsebojnega delovanja lidokaina (antiaritmika in lokalnega anestetika) z natrijevimi kanali so razkrile dostopno pot kanalskih por skozi intracelularna vrata in novo dostopno pot skozi relativno majhno stransko odprtino, znano kot fenestracija.

Združevanje programske opreme za molekularno modeliranje s simulacijami za preučevanje interakcij med kanali zdravil je nov pristop, ki bo v prihodnosti omogočil avtomatsko virtualno pregledovanje zdravil. To tehnologijo je mogoče uporabiti za kateri koli ionski kanal in bi bila koristna za več zdravljenj. Navsezadnje ta pristop napreduje v natančni medicini z napovedovanjem individualnih bolnikovih odzivov na zdravljenje z zdravili na podlagi pacientove specifične mutacije ionskega kanala.

Vir:

Viri: