Nya simuleringar ger insikter i viktiga interaktioner mellan läkemedel och hjärtceller på atomnivå

Nya simuleringar ger insikter i viktiga interaktioner mellan läkemedel och hjärtceller på atomnivå

För att reda ut de mystiska mekanismerna för läkemedelseffektivitet för att behandla hjärtarytmier, har en grupp forskare vid UC Davis utvecklat nya simuleringar som ger insikter om viktiga interaktioner mellan läkemedel och hjärtceller på atomär nivå.

Dessa simuleringar publicerades idag iPNAS(Proceedings of the National Academy of Sciences) skulle kunna peka på vägen till bättre utveckling av nya antiarytmiska läkemedel som riktar sig mot spänningsstyrda natriumkanaler (NaV), specialiserade proteinmolekyler i hjärtcellsmembranet.

Natriumkanaler fungerar som gatekeepers som reglerar hjärtcellernas elektriska aktivitet. När de elektriska signalerna som koordinerar hjärtslag inte fungerar korrekt, kan hjärtslagen bli oregelbundna och anses vara i ett arytmiskt tillstånd.

En klass av antiarytmika verkar på NaV-kanaler för att påverka hjärtats elektriska aktivitet och hjärtslag. De långvariga misslyckandena i läkemedelsbehandling av hjärtarytmier beror dock främst på oförmågan att förutsäga effekterna av utvecklade läkemedel på aktiviteten av NaV och andra hjärtjonkanaler.

"Innan vår studie fanns det ingen effektiv preklinisk metod för att särskilja användbara eller potentiellt skadliga läkemedel på molekylär nivå", säger Vladimir Yarov-Yarovoy, docent vid Institutionen för fysiologi och membranbiologi vid UC Davis.

"För att utveckla och testa nya läkemedel för att behandla kardiovaskulära sjukdomar och minimera deras biverkningar, måste mekanismen för antiarytmiska läkemedelsinteraktioner med NaV-kanaler förstås på atomär nivå", sa han.

Tack vare flera tekniska genombrott och ett ökande antal tillgängliga högupplösta strukturer av jonkanaler som NaV, kan forskare nu simulera dessa strukturer och modulera hjärtcellsaktivitet genom att studera deras interaktioner i atomär upplösning. Med hjälp av datormodelleringsprogram Rosetta kunde forskarna skapa en modell av den mänskliga NaV-kanalen baserad på den mycket liknande strukturen hos den elektriska ålens NaV-kanal.

NaV-kanaler öppnas för att låta natriumjoner flöda in i hjärtcellerna och stängas inom millisekunder. När läkemedelsmolekylerna kommer in i dessa kanaler binder de tätt till receptorstället i proteinet, vilket förhindrar natriumjonerna från att komma in i cellen och blockerar kanalledningen. Denna förändring i ledning påverkar den elektriska aktiviteten och hjärtslag.

I de utvecklade atommodellsimuleringarna observeras två läkemedelsmolekyler komma in i den centrala poren i kanalen och binda till proteinets receptorställe, vilket skapar "hot spots", områden där de mest gynnsamma läkemedel-proteininteraktionerna inträffar. Denna bindningsaktivitet utlöser ett så kallat högaffinitetstillstånd för kanalen.

"Kanalens höga affinitetstillstånd anses vara det viktigaste tillståndet för att studera bindningsmekanismen mellan läkemedel och proteiner. Nu och för första gången kan vi förstå hur denna bindningsprocess sker på atomnivå", tillade Yarov-Yarovoy.

Multi-mikrosekunderssimuleringar av interaktionen av lidokain (antiarytmisk och lokalbedövning) med natriumkanaler avslöjade en kanalportillgångsväg genom den intracellulära porten och en ny tillträdesväg genom en relativt liten lateral öppning känd som en fenestration.

Att kombinera mjukvara för molekylär modellering med simuleringar för att studera interaktioner mellan läkemedelskanaler är ett nytt tillvägagångssätt som kommer att möjliggöra automatisk virtuell läkemedelsscreening i framtiden. Denna teknik kan appliceras på vilken jonkanal som helst och skulle vara fördelaktig för flera behandlingar. I slutändan främjar detta tillvägagångssätt precisionsmedicin genom att förutsäga individuella patientresponser på läkemedelsbehandling baserat på patientens specifika jonkanalmutation.

Källa:

Källor: