新的模拟提供了在原子水平上药物与心脏细胞之间重要相互作用的见解

新的模拟提供了在原子水平上药物与心脏细胞之间重要相互作用的见解

为了揭开治疗心律失常药物有效性的神秘机制，加州大学戴维斯分校的一组研究人员开发了新颖的模拟方法，可以在原子水平上深入了解药物与心脏细胞之间的关键相互作用。

这些模拟今天发表在美国国家科学院院刊（美国国家科学院院刊）可以为更好地开发针对电压门控钠通道（NaV）（心脏细胞膜中的特殊蛋白质分子）的新型抗心律失常药物指明道路。

钠通道充当调节心脏细胞电活动的看门人。当协调心跳的电信号不能正常发挥作用时，心跳可能会变得不规律，并被认为处于心律失常状态。

一类抗心律失常药物作用于 NaV 通道，影响心脏的电活动和跳动。然而，心律失常药物治疗长期以来的失败主要是由于无法预测已开发药物对NaV和其他心脏离子通道活性的影响。

“在我们的研究之前，没有有效的临床前方法来在分子水平上区分有用或潜在有害的药物，”加州大学戴维斯分校生理学和膜生物学系副教授 Vladimir Yarov-Yarovoy 说。

“为了开发和测试治疗心血管疾病的新药并尽量减少其副作用，需要在原子水平上了解抗心律失常药物与 NaV 通道相互作用的机制，”他说。

得益于多项技术突破和越来越多可用的离子通道高分辨率结构（例如 NaV），研究人员现在能够模拟这些结构并通过研究它们在原子分辨率下的相互作用来调节心脏细胞活动。使用计算机建模软件 Rosetta，研究人员能够根据与电鳗 NaV 通道非常相似的结构创建人类 NaV 通道模型。

NaV 通道打开，让钠离子流入心脏细胞，并在几毫秒内关闭。当药物分子进入这些通道时，它们与蛋白质内的受体位点紧密结合，阻止钠离子进入细胞并阻断通道传导。这种传导的变化会影响电活动和心脏跳动。

在开发的原子模型模拟中，观察到两个药物分子进入通道的中心孔并与蛋白质的受体位点结合，形成“热点”，即发生最有利的药物-蛋白质相互作用的区域。这种结合活动会触发通道的所谓高亲和力状态。

“通道的高亲和力状态被认为是研究药物和蛋白质之间结合机制的最重要状态。现在，我们第一次可以了解这种结合过程是如何在原子水平上发生的，”Yarov-Yarovoy 补充道。

对利多卡因（抗心律失常药和局部麻醉药）与钠通道相互作用的多微秒模拟揭示了通过细胞内门的通道孔进入路线以及通过称为开窗的相对较小的侧向开口的新进入路线。

将分子建模软件与模拟相结合来研究药物通道之间的相互作用是一种新颖的方法，它将在未来实现自动化虚拟药物筛选。该技术可应用于任何离子通道，有利于多种治疗。最终，这种方法通过根据患者的特定离子通道突变来预测个体患者对药物治疗的反应，从而推进精准医学。

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