الفحص الجيني الجديد لمرض هنتنغتون

الفحص الجيني الجديد لمرض هنتنغتون

مرض هنتنغتون هو اضطراب وراثي موهن ومتقدم، مما يؤدي إلى تلف شديد في الدماغ والوفاة في نهاية المطاف. المرضى الذين يعانون من هذا الاضطراب الجسدي السائد لديهم بروتين يسمى بروتين هنتنغتين الذي يشكل كتل في الدماغ تؤدي إلى ظهور أعراض المرض.

طور الباحثون في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا طريقة لإجراء الفحص الجيني الذي يمكن أن يساعد في تحديد الجينات التي تتنبأ ببقاء الخلايا العصبية. تم توسيع طريقة الفحص الخاصة بهم للكشف عن الجينات التي تتسبب في تكوين بروتين هنتنغتين الطافر وإتلاف الدماغ. ونشرت نتائج هذه الدراسة الجديدة في العدد الأخير من المجلةالخلايا العصبية.

اكتشف تحليل على مستوى الجينوم جينات ضرورية لبقاء الخلايا العصبية، بالإضافة إلى جينات تحمي من تأثيرات مرض هنتنغتون. مصدر الصورة: رومانوفا ناتالي / شترستوك

ووفقا للباحثين، بينما تمكنوا من تحديد الجينات المسؤولة عن ظهور البروتين المتحور، فقد أدى ذلك أيضا إلى هدف دوائي يمكن، إذا تمت متابعته، أن يؤدي إلى علاج محتمل لمرض هنتنغتون المميت وغير القابل للشفاء. وقالت ميريام هيمان، الأستاذة المساعدة في علم الأعصاب في قسم الدماغ والعلوم المعرفية، التي قادت الدراسة: "لم يتم ربط هذه الجينات من قبل بعمليات مرض هنتنغتون". عندما رأيناها، كان الأمر مثيرًا للغاية لأننا لم نجد جينًا واحدًا فقط، ولكن في الواقع العديد من الجينات من نفس العائلة، ورأينا أيضًا أن لها تأثيرًا على نموذجين من HD. وهي أيضًا عضو في معهد بيكوير للتعلم والذاكرة التابع لمعهد ماساتشوستس للتكنولوجيا والمعهد الواسع التابع لمعهد ماساتشوستس للتكنولوجيا وجامعة هارفارد. المؤلفة الرئيسية للدراسة، ماري ويرتز، هي زميلة ما بعد الدكتوراه في معهد برود.

في هذه الدراسة، قام الفريق بفحص الجينات التي ترمز للبروتينات الموجودة في أدمغة الفئران. وكتب الباحثون أن هناك عددا يبلغ نحو 22 ألف جين. وأوضحوا أنه يمكن دراسة هذه الجينات لمختلف الأمراض العصبية. وقال هيمان إن هذه تشمل الأمراض العصبية التقدمية مثل مرض باركنسون والزهايمر.

وفقًا للفريق، فإن الفحص الجيني ليس جديدًا ويتم إجراؤه بشكل روتيني على الحيوانات والمشاركين في الدراسة مثل ذباب الفاكهة وفئران المختبر ودودة C. elegans بعد إزالة بعض الجينات الرئيسية فيها. تختبر اختبارات الفحص هذه قدرة الأشخاص المختبريين على البقاء على قيد الحياة بعد إزالة الجينات المهمة. وكتب الباحثون أن هذه هي الدراسة الأولى التي تجري هذه الاختبارات على دماغ الفأر. وأضافوا أن هذا يمثل تحديًا لأن التغيرات الجينية في الدماغ هي الأكثر تعقيدًا. وقال هيمان في بيان: "إن هذه الشاشات الجينية غير المتحيزة قوية للغاية، ولكن لم يتم التغلب على الصعوبة الفنية في تنفيذها في الجهاز العصبي المركزي على مستوى الجينوم بأكمله".

قبل هذه الدراسة، عمل فريق معهد برود على مكتبات البيانات الجينية التي يمكن استخدامها لدراسة نتائج إزالة واحد أو أكثر من التسلسل الجيني. وفي نهاية المطاف، توصلوا إلى مكتبات يمكنها تشغيل كل جين أو إيقافه بشكل انتقائي في أدمغة الفئران. واستخدموا مكتبة جينات خاصة بالحمض النووي الريبي (RNA) ذو الشعر القصير لدراسة الحمض النووي الريبي المرسال، الذي يحمل معلومات حيوية لتخليق البروتين. استخدموا كريسبر لحذف أو تحرير التسلسلات الجينية واستخدموا الناقلات الفيروسية لتوصيل التسلسلات الجينية المتغيرة المطلوبة داخل الخلية.

استهدفت قطع shRNAs الأربعة أو الخمسة، أو شرائح CRISPR، كلًا من جينات دماغ الفأر البالغ عددها 22000، باستخدام حوالي 80000 إلى 100000 فيروس لتغيير كل خلية من خلايا المخ في الفئران. تم أخذ عينات من الفيروسات التي تحمل الأجزاء بتركيز عالٍ وحقنها في الدماغ في المنطقة الجسمية، وتلقى ما لا يقل عن ربع جميع خلايا الدماغ واحدًا على الأقل من عناصر shRNA أو CRISPR. كانت المنطقة المخططة هدفًا أكثر لأنها تتعامل مع النظام الحركي للجسم وتساعد في الحركة بالإضافة إلى الوظائف المعرفية والعواطف. لا تتأثر هذه المنطقة بمرض هنتنغتون فحسب، بل تتأثر أيضًا بمرض التوحد والشلل الرعاش وإدمان المخدرات.

تم حقن الفئران بشكل مستمر بحاملات الفيروس لمدة سبعة أشهر، وبعد ذلك تم فحص التركيب الجيني للخلايا العصبية في الطبقة. وأوضح الباحثون أن الخلايا العصبية التي كانت بحاجة إلى الجينات المعطلة للبقاء على قيد الحياة كانت ستموت في نهاية الدراسة. ومن ناحية أخرى، إذا تم إيقاف الجينات غير الأساسية، فإن الخلايا العصبية ستكون على قيد الحياة.

وأظهرت النتائج أن العديد من الجينات كانت مهمة لبقاء الخلايا العصبية. وكشف هذا أيضًا عن العديد من الجينات المهمة لبقاء الخلايا العصبية ولكنها لم تكن معروفة في الدراسات السابقة. وقال هيمان إنهم اكتشفوا أن بعض الجينات مهمة لم تكن معروفة من قبل بأهميتها. وأضافت: "نحن نفسر هذا على أنه يعني أن الخلايا العصبية في دماغ الثدييات أكثر نشاطًا في عملية التمثيل الغذائي وتعتمد على هذه العمليات بشكل أكبر بكثير من الخلايا العصبية في C. elegans، على سبيل المثال".

وقد لاحظوا النتائج في نماذج الفئران التي أنتجت شكلاً متحورًا من بروتين هنتنغتين. وتمت مقارنة فحص الفئران الطبيعية بتلك المصابة بمرض هنتنغتون. وأوضح هيمان أنه إذا كانت هذه الفئران تحتوي على مستويات أقل من عناصر shRNA أو CRISPR، فقد تكون أهدافًا مهمة تقاوم التأثيرات السامة لبروتين هنتنغتين. ووجد الفريق أن الأدوية التي تستهدف الجين Nme1 يمكن أن تكون أحد هذه الأهداف.

واختتم هيمان قائلاً: "هذا أمر مثير للغاية بالنسبة لنا لأنه من الناحية النظرية مركب قابل للتخدير. وإذا تمكنا من زيادة نشاطه بجزيء صغير، فقد نكون قادرين على إعادة إنتاج تأثير التعبير الجيني الزائد".
تم دعم هذه الدراسة من قبل المعاهد الوطنية للصحة (NIH)، والمعهد الوطني للاضطرابات العصبية والسكتة الدماغية (NINDS)، وآخرين.

مصادر: