Нов генетичен скрининг за болестта на Хънтингтън

Нов генетичен скрининг за болестта на Хънтингтън

Болестта на Хънтингтън е генетично заболяване, което е инвалидизиращо и прогресиращо, което води до тежко увреждане на мозъка и евентуална смърт. Пациентите с това автозомно-доминантно заболяване имат протеин, наречен протеин на хънтингтин, който образува бучки в мозъка, които водят до симптомите на заболяването.

Изследователи от MIT са разработили начин за извършване на генетичен скрининг, който може да помогне за идентифицирането на гените, които предсказват оцеляването на невроните. Техният метод за скрининг беше разширен, за да открие гените, които причиняват образуването на мутантния протеин хънтингтин и увреждане на мозъка. Резултатите от това ново проучване бяха публикувани в последния брой на списаниетоневрон.

Анализ на целия геном откри гени, които са от съществено значение за оцеляването на невроните, както и гени, които предпазват от ефектите на болестта на Хънтингтън. Източник на изображението: Романова Натали / Shutterstock

Според изследователите, въпреки че са успели да идентифицират гените, отговорни за появата на мутиралия протеин, това също е довело до лекарствена цел, която, ако бъде преследвана, може да доведе до възможно лечение на фаталната и нелечима болест на Хънтингтън. Мириам Хейман, доцент по неврология в катедрата по мозъчни и когнитивни науки, която ръководи изследването, каза: "Тези гени никога преди не са били свързвани с процесите на болестта на Хънтингтън." Когато ги видяхме, беше много вълнуващо, защото открихме не само един ген, а всъщност няколко от едно и също семейство, и също така видяхме, че имат ефект върху два модела HD.“ Тя също така е член на Picower Institute for Learning and Memory на MIT и на Broad Institute на MIT и Харвард. Водещият автор на изследването, Мери Верц, е постдокторант в Broad Institute.

За това проучване екипът изследва гените, които кодират протеините в мозъците на мишки. Съществуват около 22 000 гена, пишат изследователите. Тези гени могат да бъдат изследвани за различни неврологични заболявания, обясниха те. Те включват прогресивни неврологични заболявания като болестта на Паркинсон и Алцхаймер, каза Хейман.

Според екипа генетичният скрининг не е нов и се извършва рутинно върху животни и участници в изследването, като плодови мушици, лабораторни мишки и червея C. elegans, след нокаутиране на определени ключови гени в тях. Тези скринингови тестове изследват способността на лабораторните субекти да оцелеят след отстраняване на важни гени. Това е първото проучване, което провежда тези тестове върху мозъка на мишка, пишат изследователите. Те добавиха, че това е предизвикателство, тъй като генетичните промени в мозъка са най-сложни. Хейман каза в изявление: „Тези безпристрастни генетични екрани са много мощни, но техническата трудност при извършването им в централната нервна система на ниво геном никога не е била преодоляна.“

Преди това проучване екипът на Broad Institute работи върху библиотеки с генетични данни, които могат да се използват за изследване на резултатите от премахването на една или повече генетични последователности. В крайна сметка те излязоха с библиотеки, които могат избирателно да включват или изключват всеки ген в мозъците на мишки. Те използваха специална генна библиотека с къса фиби РНК (shRNA), за да изследват информационната РНК, която носи жизненоважна информация за протеиновия синтез. Те използваха CRISPR, за да изтрият или редактират генетичните последователности и използваха вирусни носители, за да доставят необходимите променени генетични последователности в клетката.

Четирите или петте shRNA, или CRISPR сегмента, са насочени към всеки от 22 000 гена на мозъка на мишка, използвайки около 80 000 до 100 000 вируса, за да променят всяка от мозъчните клетки на мишките. Вирусите, носещи сегментите, бяха взети проби при висока концентрация и инжектирани в мозъка в стриаталната област и поне една четвърт от всички мозъчни клетки получиха поне един от shRNA или CRISPR елементите. Стриаталната област беше по-скоро цел, защото се занимава с двигателната система на тялото и помага при движението, както и когнитивните функции и емоциите. Тази област е засегната не само от болестта на Хънтингтън, но и от аутизъм, паркинсонизъм и наркомания.

Мишките са инжектирани непрекъснато с вирусни носители в продължение на седем месеца, след което е проверен генетичният състав на невроните в стратума. Невроните, които се нуждаеха от изключените гени, за да оцелеят, биха умрели в края на изследването, обясниха изследователите. От друга страна, ако несъществените гени бяха изключени, невроните биха били живи.

Резултатите показват, че няколко гена са важни за оцеляването на невроните. Това също разкрива няколко гена, които са важни за оцеляването на невроните, но са били неизвестни в предишни проучвания. Хайман каза, че са открили, че някои гени са важни, за които не е било известно, че са важни. Тя добави: „Ние тълкуваме това, като означава, че невроните в мозъка на бозайниците са много по-метаболитно активни и имат много по-голяма зависимост от тези процеси, отколкото, например, неврон в C. elegans.“

Те отбелязаха резултати при миши модели, които произвеждат мутирала форма на протеина huntingtin. Скринингът на нормалните мишки беше сравнен с тези с болестта на Хънтингтън. Ако тези мишки съдържат по-ниски нива на shRNA или CRISPR елементи, те биха могли да бъдат важни мишени, които устояват на токсичните ефекти на протеина Huntingtin, обясни Хейман. Екипът установи, че лекарства, насочени към гена Nme1, могат да бъдат една такава цел.

Хейман заключава: „Това е много вълнуващо за нас, защото на теория това е лекарствено съединение. Ако можем да увеличим неговата активност с малка молекула, може да успеем да възпроизведем ефекта на генетичната свръхекспресия.“
Това проучване е подкрепено от Националния институт по здравеопазване (NIH), Националния институт по неврологични заболявания и инсулт (NINDS) и други.

източници: