Nuevo cribado genético de la enfermedad de Huntington

Nuevo cribado genético de la enfermedad de Huntington

La enfermedad de Huntington es un trastorno genético debilitante y progresivo que provoca daño cerebral grave y, finalmente, la muerte. Los pacientes con este trastorno autosómico dominante tienen una proteína llamada proteínahuntingtina que forma grupos en el cerebro que provocan los síntomas de la enfermedad.

Investigadores del MIT han desarrollado una forma de realizar un cribado genético que podría ayudar a identificar los genes que predicen la supervivencia neuronal. Su método de detección se amplió para detectar los genes que causan que la proteína mutantehuntintina se forme y dañe el cerebro. Los resultados de este nuevo estudio fueron publicados en el último número de la revista.Neurona.

Un análisis de todo el genoma ha descubierto genes esenciales para la supervivencia de las neuronas, así como genes que protegen contra los efectos de la enfermedad de Huntington. Fuente de la imagen: Romanova Natali / Shutterstock

Según los investigadores, si bien pudieron identificar los genes responsables de la aparición de la proteína mutada, también condujeron a un objetivo farmacológico que, si se persigue, podría conducir a un posible tratamiento para la mortal e incurable enfermedad de Huntington. Myriam Heiman, profesora asociada de neurociencia en el Departamento de Ciencias Cognitivas y del Cerebro, quien dirigió el estudio, dijo: "Estos genes nunca antes se habían relacionado con los procesos de la enfermedad de Huntington". Cuando los vimos, fue muy emocionante porque encontramos no solo un gen, sino varios de la misma familia, y también vimos que tenían un efecto en dos modelos de EH”. También es miembro del Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria del MIT y del Instituto Broad del MIT y Harvard. La autora principal del estudio, Mary Wertz, es becaria postdoctoral en el Broad Institute.

Para este estudio, el equipo examinó los genes que codifican las proteínas en el cerebro de ratones. Hay alrededor de 22.000 genes, escribieron los investigadores. Estos genes podrían estudiarse para diversas enfermedades neurológicas, explicaron. Entre ellas se incluyen enfermedades neurológicas progresivas como el Parkinson y el Alzheimer, dijo Heiman.

Según el equipo, el análisis genético no es nuevo y se realiza de forma rutinaria en animales y participantes del estudio, como moscas de la fruta, ratones de laboratorio y el gusano C. elegans, después de eliminar ciertos genes clave en ellos. Estas pruebas de detección examinan la capacidad de los sujetos de laboratorio para sobrevivir después de que se hayan eliminado genes importantes. Este es el primer estudio que realiza estas pruebas en el cerebro de un ratón, escribieron los investigadores. Agregaron que esto es un desafío porque los cambios genéticos en el cerebro son los más complejos. Heiman dijo en un comunicado: "Estas pruebas genéticas imparciales son muy poderosas, pero nunca se ha superado la dificultad técnica de realizarlas en el sistema nervioso central a nivel de todo el genoma".

Antes de este estudio, el equipo del Broad Institute trabajó en bibliotecas de datos genéticos que podrían usarse para estudiar los resultados de la eliminación de una o más secuencias genéticas. Finalmente, se les ocurrió bibliotecas que podían activar o desactivar selectivamente cada gen en el cerebro de los ratones. Utilizaron una biblioteca especial de genes de ARN de horquilla corta (shRNA) para estudiar el ARN mensajero, que transporta información vital para la síntesis de proteínas. Utilizaron CRISPR para eliminar o editar las secuencias genéticas y utilizaron portadores virales para entregar las secuencias genéticas alteradas requeridas dentro de la célula.

Los cuatro o cinco shRNA, o segmentos CRISPR, se dirigieron a cada uno de los 22.000 genes del cerebro del ratón, utilizando entre 80.000 y 100.000 virus para alterar cada una de las células cerebrales de los ratones. Se tomaron muestras de los virus que portaban los segmentos en alta concentración y se inyectaron en el cerebro en la región estriatal, y al menos una cuarta parte de todas las células cerebrales recibieron al menos uno de los elementos shRNA o CRISPR. La región estriatal era más un objetivo porque se ocupa del sistema motor del cuerpo y ayuda con el movimiento, así como con las funciones cognitivas y las emociones. Esta zona se ve afectada no sólo por la enfermedad de Huntington, sino también por el autismo, el parkinsonismo y la drogadicción.

A los ratones se les inyectaron continuamente portadores del virus durante siete meses, después de lo cual se comprobó la composición genética de las neuronas del estrato. Las neuronas que necesitaban los genes desactivados para sobrevivir habrían muerto al final del estudio, explicaron los investigadores. Por otro lado, si se desactivaran los genes no esenciales, las neuronas estarían vivas.

Los resultados mostraron que varios genes eran importantes para la supervivencia neuronal. Esto también reveló varios genes que son importantes para la supervivencia neuronal pero que se desconocían en estudios anteriores. Heiman dijo que descubrieron que ciertos genes eran importantes y que antes no se sabía que fueran importantes. Y añadió: "Interpretamos que esto significa que las neuronas en el cerebro de los mamíferos son mucho más activas metabólicamente y tienen una dependencia mucho mayor de estos procesos que, por ejemplo, una neurona en C. elegans".

Observaron resultados en modelos de ratón que producían una forma mutada de la proteínahuntintina. Se comparó el cribado de ratones normales con aquellos con la enfermedad de Huntington. Si estos ratones contuvieran niveles más bajos de shRNA o elementos CRISPR, podrían ser objetivos importantes que resistieran los efectos tóxicos de la proteínahuntintina, explicó Heiman. El equipo descubrió que los fármacos dirigidos al gen Nme1 podrían ser uno de esos objetivos.

Heiman concluyó: "Esto es muy interesante para nosotros porque en teoría es un compuesto farmacológico. Si podemos aumentar su actividad con una molécula pequeña, es posible que podamos reproducir el efecto de la sobreexpresión genética".
Este estudio fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud (NIH), el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares (NINDS) y otros.

Fuentes: