Uusi geneettinen seulonta Huntingtonin taudille

Uusi geneettinen seulonta Huntingtonin taudille

Huntingtonin tauti on geneettinen sairaus, joka on heikentävä ja etenevä, mikä johtaa vakavaan aivovaurioon ja lopulta kuolemaan. Potilailla, joilla on tämä autosomaalisesti hallitseva häiriö, on huntingtin-proteiiniksi kutsuttu proteiini, joka muodostaa aivoihin kokkareita, jotka johtavat taudin oireisiin.

MIT:n tutkijat ovat kehittäneet tavan suorittaa geneettistä seulontaa, joka voisi auttaa tunnistamaan geenit, jotka ennustavat hermosolujen selviytymistä. Niiden seulontamenetelmää laajennettiin havaitsemaan geenit, jotka saavat mutanttiproteiinin huntingtin muodostumaan ja vahingoittamaan aivoja. Tämän uuden tutkimuksen tulokset julkaistiin lehden viimeisimmässä numerossaNeuroni.

Genominlaajuinen analyysi on löytänyt geenejä, jotka ovat välttämättömiä hermosolujen selviytymiselle, sekä geenejä, jotka suojaavat Huntingtonin taudin vaikutuksilta. Kuvan lähde: Romanova Natali / Shutterstock

Tutkijoiden mukaan, vaikka he pystyivät tunnistamaan mutatoidun proteiinin esiintymisestä vastuussa olevat geenit, se johti myös lääkekohteeseen, joka voi johtaa mahdolliseen hoitoon kohtalokkaaseen ja parantumattomaan Huntingtonin tautiin, jos sitä tavoitellaan. Myriam Heiman, aivotieteen ja kognitiivisten tieteiden laitoksen neurotieteen apulaisprofessori, joka johti tutkimusta, sanoi: "Näitä geenejä ei ole koskaan aiemmin liitetty Huntingtonin taudin prosesseihin." Kun näimme ne, se oli erittäin jännittävää, koska emme löytäneet vain yhtä geeniä, vaan itse asiassa useita samasta perheestä, ja näimme myös, että ne vaikuttivat kahteen HD-malliin. Hän on myös MIT:n Picower Institute for Learning and Memory ja Broad Institute of MIT ja Harvardin jäsen. Tutkimuksen johtava kirjoittaja Mary Wertz on Broad Instituten tutkijatohtori.

Tätä tutkimusta varten ryhmä tutki geenejä, jotka koodaavat hiirten aivojen proteiineja. Tutkijat kirjoittivat, että geenejä on noin 22 000. Näitä geenejä voitaisiin tutkia erilaisille neurologisille sairauksille, he selittivät. Näihin kuuluivat progressiiviset neurologiset sairaudet, kuten Parkinsonin ja Alzheimerin tauti, Heiman sanoi.

Ryhmän mukaan geneettinen seulonta ei ole uusi, ja se suoritetaan rutiininomaisesti eläimille ja tutkimukseen osallistuneille, kuten hedelmäkärpäsille, laboratoriohiirille ja matolle C. elegans, kun niistä on poistettu tietyt avaingeenit. Nämä seulontatestit tutkivat laboratoriohenkilöiden kykyä selviytyä sen jälkeen, kun tärkeät geenit on poistettu. Tämä on ensimmäinen tutkimus, jossa nämä testit on tehty hiiren aivoilla, tutkijat kirjoittivat. He lisäsivät, että tämä on haastavaa, koska aivojen geneettiset muutokset ovat monimutkaisimpia. Heiman sanoi lausunnossaan: "Nämä puolueettomat geneettiset näytöt ovat erittäin tehokkaita, mutta teknisiä vaikeuksia suorittaa niitä keskushermostossa genominlaajuisella tasolla ei ole koskaan voitettu."

Ennen tätä tutkimusta Broad Instituten työryhmä työskenteli geneettisten tietokirjastojen parissa, joita voitaisiin käyttää yhden tai useamman geneettisen sekvenssin poistamisen tulosten tutkimiseen. Lopulta he keksivät kirjastoja, jotka pystyivät valikoivasti kytkemään jokaisen geenin päälle tai pois päältä hiirten aivoissa. He käyttivät erityistä lyhythiusneula-RNA (shRNA) -geenikirjastoa tutkiakseen lähetti-RNA:ta, joka kuljettaa elintärkeää tietoa proteiinisynteesille. He käyttivät CRISPR:ää geneettisten sekvenssien poistamiseen tai muokkaamiseen ja viruksen kantajia toimittamaan tarvittavat muuttuneet geneettiset sekvenssit soluun.

Neljä tai viisi shRNA:ta tai CRISPR-segmenttiä kohdistuivat kuhunkin 22 000 hiiren aivogeenistä käyttäen noin 80 000 - 100 000 virusta muuttamaan hiirten kutakin aivosolua. Segmenttejä kantavista viruksista otettiin näytteitä korkealla pitoisuudella ja injektoitiin aivoihin striataalialueella, ja vähintään neljäsosa kaikista aivosoluista sai ainakin yhden shRNA- tai CRISPR-elementeistä. Striataalinen alue oli enemmän kohde, koska se käsittelee kehon motorista järjestelmää ja auttaa liikkeessä sekä kognitiivisissa toiminnoissa ja tunteissa. Huntingtonin taudin lisäksi myös autismi, parkinsonismi ja huumeriippuvuus vaikuttavat tähän alueeseen.

Hiirille injektoitiin jatkuvasti viruskantajia seitsemän kuukauden ajan, minkä jälkeen kerroksen hermosolujen geneettinen rakenne tarkistettiin. Neuronit, jotka tarvitsivat sammutettuja geenejä selviytyäkseen, olisivat kuolleet tutkimuksen lopussa, tutkijat selittivät. Toisaalta, jos ei-välttämättömät geenit sammutettaisiin, neuronit olisivat elossa.

Tulokset osoittivat, että useat geenit olivat tärkeitä hermosolujen selviytymiselle. Tämä paljasti myös useita geenejä, jotka ovat tärkeitä hermosolujen selviytymiselle, mutta joita ei tunnettu aiemmissa tutkimuksissa. Heiman sanoi, että he huomasivat, että tietyt geenit olivat tärkeitä, joiden ei aiemmin tiedetty olevan tärkeitä. Hän lisäsi: "Me tulkitsemme tämän tarkoittavan, että nisäkkään aivojen neuronit ovat paljon metabolisesti aktiivisempia ja niillä on paljon suurempi riippuvuus näistä prosesseista kuin esimerkiksi C. elegansin hermosolu."

He havaitsivat tuloksia hiirimalleista, jotka tuottivat mutatoituneen muodon huntingtin-proteiinista. Normaalien hiirten seulontaa verrattiin Huntingtonin tautia sairastaviin hiiriin. Jos nämä hiiret sisälsivät pienempiä määriä shRNA- tai CRISPR-elementtejä, ne voisivat olla tärkeitä kohteita, jotka vastustivat huntingtin-proteiinin myrkyllisiä vaikutuksia, Heiman selitti. Ryhmä havaitsi, että Nme1-geeniin kohdistuvat lääkkeet voisivat olla yksi tällainen kohde.

Heiman päätteli: "Tämä on meille erittäin jännittävää, koska teoriassa se on lääkeaine. Jos voimme lisätä sen aktiivisuutta pienellä molekyylillä, voimme ehkä toistaa geneettisen yli-ilmentymisen vaikutuksen."
Tätä tutkimusta tukivat National Institutes of Health (NIH), National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) ja muut.

Lähteet: