Nouveau dépistage génétique de la maladie de Huntington

Nouveau dépistage génétique de la maladie de Huntington

La maladie de Huntington est une maladie génétique débilitante et progressive, entraînant de graves lésions cérébrales et éventuellement la mort. Les patients atteints de cette maladie autosomique dominante possèdent une protéine appelée protéine huntingtine qui forme des amas dans le cerveau qui conduisent aux symptômes de la maladie.

Les chercheurs du MIT ont développé un moyen d'effectuer un dépistage génétique qui pourrait aider à identifier les gènes qui prédisent la survie neuronale. Leur méthode de criblage a été élargie pour détecter les gènes qui provoquent la formation de la protéine mutante huntingtine et qui endommagent le cerveau. Les résultats de cette nouvelle étude ont été publiés dans le dernier numéro de la revueNeurone.

Une analyse à l'échelle du génome a découvert des gènes essentiels à la survie des neurones, ainsi que des gènes qui protègent contre les effets de la maladie de Huntington. Source de l'image : Romanova Natali / Shutterstock

Selon les chercheurs, s'ils ont réussi à identifier les gènes responsables de l'apparition de la protéine mutée, cela a également conduit à une cible médicamenteuse qui, si elle est poursuivie, pourrait conduire à un éventuel traitement de la maladie de Huntington, mortelle et incurable. Myriam Heiman, professeure agrégée de neurosciences au Département des sciences du cerveau et des sciences cognitives, qui a dirigé l'étude, a déclaré : « Ces gènes n'ont jamais été liés aux processus de la maladie de Huntington. » Quand nous les avons vus, c’était très excitant car nous avons trouvé non pas un seul gène, mais plusieurs gènes de la même famille, et nous avons également vu qu’ils avaient un effet sur deux modèles de MH. Elle est également membre du Picower Institute for Learning and Memory du MIT et du Broad Institute du MIT et de Harvard. L'auteur principal de l'étude, Mary Wertz, est boursière postdoctorale au Broad Institute.

Pour cette étude, l’équipe a examiné les gènes qui codent pour les protéines du cerveau des souris. Il existe environ 22 000 gènes, ont écrit les chercheurs. Ces gènes pourraient être étudiés pour diverses maladies neurologiques, ont-ils expliqué. Il s'agit notamment de maladies neurologiques évolutives telles que la maladie de Parkinson et la maladie d'Alzheimer, a déclaré Heiman.

Selon l'équipe, le dépistage génétique n'est pas nouveau et est régulièrement effectué sur des animaux et des participants à l'étude, tels que les mouches des fruits, les souris de laboratoire et le ver C. elegans, après avoir éliminé certains gènes clés. Ces tests de dépistage examinent la capacité des sujets de laboratoire à survivre après la suppression de gènes importants. Il s'agit de la première étude à réaliser ces tests sur le cerveau d'une souris, ont écrit les chercheurs. Ils ont ajouté que cela représente un défi car les changements génétiques dans le cerveau sont les plus complexes. Heiman a déclaré dans un communiqué : "Ces criblages génétiques impartiaux sont très puissants, mais la difficulté technique de les réaliser dans le système nerveux central à l'échelle du génome n'a jamais été surmontée."

Avant cette étude, l'équipe du Broad Institute a travaillé sur des bibliothèques de données génétiques qui pourraient être utilisées pour étudier les résultats de la suppression d'une ou plusieurs séquences génétiques. Finalement, ils ont mis au point des bibliothèques capables d’activer ou de désactiver de manière sélective chaque gène dans le cerveau des souris. Ils ont utilisé une bibliothèque spéciale de gènes d’ARN en épingle à cheveux courts (shRNA) pour étudier l’ARN messager, qui transporte des informations vitales pour la synthèse des protéines. Ils ont utilisé CRISPR pour supprimer ou modifier les séquences génétiques et ont utilisé des porteurs viraux pour transmettre les séquences génétiques modifiées requises dans la cellule.

Les quatre ou cinq shRNA, ou segments CRISPR, ciblaient chacun des 22 000 gènes du cerveau de souris, en utilisant environ 80 000 à 100 000 virus pour modifier chacune des cellules cérébrales des souris. Les virus portant les segments ont été échantillonnés à haute concentration et injectés dans le cerveau dans la région striatale, et au moins un quart de toutes les cellules cérébrales ont reçu au moins un des éléments shRNA ou CRISPR. La région striatale était davantage une cible car elle gère le système moteur du corps et contribue au mouvement ainsi qu'aux fonctions cognitives et aux émotions. Cette zone est touchée non seulement par la maladie de Huntington, mais aussi par l'autisme, le parkinsonisme et la toxicomanie.

Les souris ont reçu une injection continue de porteurs de virus pendant sept mois, après quoi la constitution génétique des neurones de la strate a été vérifiée. Les neurones qui avaient besoin des gènes désactivés pour survivre seraient morts à la fin de l’étude, ont expliqué les chercheurs. En revanche, si les gènes non essentiels étaient désactivés, les neurones seraient vivants.

Les résultats ont montré que plusieurs gènes étaient importants pour la survie neuronale. Cela a également révélé plusieurs gènes importants pour la survie neuronale mais inconnus dans les études précédentes. Heiman a déclaré qu'ils avaient découvert que certains gènes étaient importants, ce qui n'était pas connu auparavant. Elle a ajouté: "Nous interprétons cela comme signifiant que les neurones du cerveau des mammifères sont beaucoup plus actifs métaboliquement et dépendent beaucoup plus de ces processus que, par exemple, un neurone de C. elegans."

Ils ont noté des résultats dans des modèles de souris produisant une forme mutée de la protéine huntingtine. Le dépistage des souris normales a été comparé à celui des souris atteintes de la maladie de Huntington. Si ces souris contenaient des niveaux inférieurs d’éléments shRNA ou CRISPR, elles pourraient être des cibles importantes résistant aux effets toxiques de la protéine huntingtine, a expliqué Heiman. L’équipe a découvert que les médicaments ciblant le gène Nme1 pourraient constituer l’une de ces cibles.

Heiman a conclu : "C'est très excitant pour nous car en théorie, il s'agit d'un composé médicamentable. Si nous pouvons augmenter son activité avec une petite molécule, nous pourrons peut-être reproduire l'effet de la surexpression génétique."
Cette étude a été soutenue par les National Institutes of Health (NIH), l'Institut national des troubles neurologiques et des accidents vasculaires cérébraux (NINDS) et d'autres.

Sources :