Novi genetski probir za Huntingtonovu bolest

Novi genetski probir za Huntingtonovu bolest

Huntingtonova bolest je genetski poremećaj koji je iscrpljujući i progresivan, što dovodi do ozbiljnog oštećenja mozga i eventualne smrti. Pacijenti s ovim autosomno dominantnim poremećajem imaju protein koji se zove huntingtin protein koji stvara nakupine u mozgu koje dovode do simptoma bolesti.

Istraživači s MIT-a razvili su način izvođenja genetskog pregleda koji bi mogao pomoći u identificiranju gena koji predviđaju preživljavanje neurona. Njihova metoda probira proširena je na otkrivanje gena koji uzrokuju stvaranje mutiranog proteina huntingtina i oštećuju mozak. Rezultati ove nove studije objavljeni su u posljednjem broju časopisaNeuron.

Analiza cijelog genoma otkrila je gene bitne za preživljavanje neurona, kao i gene koji štite od učinaka Huntingtonove bolesti. Izvor slike: Romanova Natali / Shutterstock

Prema istraživačima, iako su uspjeli identificirati gene odgovorne za pojavu mutiranog proteina, to je također dovelo do cilja lijeka koji bi, ako se nastavi, mogao dovesti do mogućeg liječenja fatalne i neizlječive Huntingtonove bolesti. Myriam Heiman, izvanredna profesorica neuroznanosti na Odjelu za mozak i kognitivne znanosti, koja je vodila studiju, rekla je: "Ovi geni nikad prije nisu bili povezani s procesima Huntingtonove bolesti." Kad smo ih vidjeli, bilo je vrlo uzbudljivo jer nismo pronašli samo jedan gen, već zapravo nekoliko iz iste obitelji, a također smo vidjeli da imaju učinak na dva modela HD-a.” Također je članica MIT-ovog Picower instituta za učenje i pamćenje i Broad instituta MIT-a i Harvarda. Glavna autorica studije, Mary Wertz, postdoktorandica je na Institutu Broad.

Za ovu studiju tim je ispitao gene koji kodiraju proteine ​​u mozgovima miševa. Postoji broj od oko 22.000 gena, napisali su istraživači. Ti bi se geni mogli proučavati za različite neurološke bolesti, objasnili su. To uključuje progresivne neurološke bolesti kao što su Parkinsonova i Alzheimerova bolest, rekao je Heiman.

Prema timu, genetski probir nije novost i rutinski se provodi na životinjama i sudionicima istraživanja kao što su vinske mušice, laboratorijski miševi i crv C. elegans nakon što se u njima izbace određeni ključni geni. Ovi testovi probira ispituju sposobnost laboratorijskih ispitanika da prežive nakon uklanjanja važnih gena. Ovo je prva studija koja provodi te testove na mozgu miša, napisali su istraživači. Dodali su kako je to izazov jer su genetske promjene u mozgu najsloženije. Heiman je u izjavi rekao: "Ovi nepristrani genetski pregledi su vrlo moćni, ali tehničke poteškoće u njihovom izvođenju u središnjem živčanom sustavu na razini cijelog genoma nikada nisu prevladane."

Prije ove studije, tim na Institutu Broad radio je na bibliotekama genetskih podataka koje bi se mogle koristiti za proučavanje rezultata uklanjanja jedne ili više genetskih sekvenci. Na kraju su došli do biblioteka koje mogu selektivno uključiti ili isključiti svaki gen u mozgovima miševa. Koristili su posebnu biblioteku gena RNA (shRNA) za proučavanje glasničke RNA, koja nosi vitalne informacije za sintezu proteina. Koristili su CRISPR za brisanje ili uređivanje genetskih sekvenci i koristili virusne nosače za isporuku potrebnih izmijenjenih genetskih sekvenci unutar stanice.

Četiri ili pet shRNA, ili CRISPR segmenata, ciljalo je svaki od 22.000 gena mišjeg mozga, koristeći oko 80.000 do 100.000 virusa za promjenu svake od moždanih stanica u miševa. Virusi koji nose segmente uzorkovani su u visokoj koncentraciji i ubrizgani u mozak u strijatalnu regiju, a najmanje četvrtina svih moždanih stanica primila je barem jedan od shRNA ili CRISPR elemenata. Strijatalna regija bila je više meta jer se bavi motoričkim sustavom tijela i pomaže pri kretanju, kao i kognitivnim funkcijama i emocijama. Ovo područje nije zahvaćeno samo Huntingtonovom bolešću, već i autizmom, parkinsonizmom i ovisnošću o drogama.

Miševima su kontinuirano ubrizgavani nosači virusa sedam mjeseci, nakon čega je provjeren genetski sastav neurona u stratumu. Neuroni koji su trebali isključene gene za preživljavanje umrli bi na kraju studije, objasnili su istraživači. S druge strane, da su neesencijalni geni bili isključeni, neuroni bi bili živi.

Rezultati su pokazali da je nekoliko gena važno za preživljavanje neurona. Ovo je također otkrilo nekoliko gena koji su važni za preživljavanje neurona, ali su bili nepoznati u prethodnim studijama. Heiman je rekao da su otkrili da su određeni geni važni za koje se prije nije znalo da su važni. Dodala je: "Mi to tumačimo tako da znači da su neuroni u mozgu sisavaca puno metabolički aktivniji i imaju puno veću ovisnost o tim procesima nego, na primjer, neuron u C. elegans."

Zamijetili su rezultate na mišjim modelima koji su proizveli mutirani oblik proteina huntingtina. Probir normalnih miševa uspoređen je s onima s Huntingtonovom bolešću. Ako su ti miševi sadržavali niže razine shRNA ili CRISPR elemenata, mogli bi biti važne mete koje se odupiru toksičnim učincima proteina huntingtina, objasnio je Heiman. Tim je otkrio da bi lijekovi koji ciljaju gen Nme1 mogli biti jedna takva meta.

Heiman je zaključio: "Ovo je vrlo uzbudljivo za nas jer je u teoriji to spoj koji se može drogirati. Ako možemo povećati njegovu aktivnost s malom molekulom, možda ćemo moći reproducirati učinak genetske prekomjerne ekspresije."
Ovo istraživanje podržali su Nacionalni instituti za zdravlje (NIH), Nacionalni institut za neurološke poremećaje i moždani udar (NINDS) i drugi.

Izvori: