Új genetikai szűrés a Huntington-kórra

Új genetikai szűrés a Huntington-kórra

A Huntington-kór egy genetikai rendellenesség, amely legyengül és progresszív, súlyos agykárosodáshoz és végső halálhoz vezet. Az ebben az autoszomális domináns rendellenességben szenvedő betegeknél van egy huntingtin protein nevű fehérje, amely csomókat képez az agyban, amelyek a betegség tüneteihez vezetnek.

Az MIT kutatói kifejlesztettek egy olyan genetikai szűrést, amely segíthet azonosítani azokat a géneket, amelyek előrejelzik a neuronok túlélését. Szűrési módszerüket kibővítették, hogy kimutathassák azokat a géneket, amelyek a huntingtin mutáns fehérje kialakulását és az agy károsodását okozzák. Az új tanulmány eredményeit a folyóirat legújabb számában tették közzéNeuron.

Az egész genomra kiterjedő elemzés során olyan géneket fedeztek fel, amelyek elengedhetetlenek a neuronok túléléséhez, valamint olyan géneket, amelyek védelmet nyújtanak a Huntington-kór hatásai ellen. A kép forrása: Romanova Natali / Shutterstock

A kutatók szerint bár sikerült azonosítaniuk a mutált fehérje megjelenéséért felelős géneket, ez egy olyan gyógyszercélponthoz is vezetett, amelyet ha követnek, a halálos és gyógyíthatatlan Huntington-kór lehetséges kezeléséhez vezethet. Myriam Heiman, az Agy- és Kognitív Tudományok Tanszékének idegtudományi docense, a tanulmány vezetője elmondta: "Ezeket a géneket korábban soha nem hozták összefüggésbe a Huntington-kór folyamataival." Amikor megláttuk őket, nagyon izgalmas volt, mert nem csak egy gént találtunk, hanem valójában több gént is ugyanabból a családból, és azt is láttuk, hogy két HD-modellre hatnak.” Tagja az MIT Picower Tanulási és Memóriai Intézetének, valamint a Broad Institute of MIT and Harvardnak. A tanulmány vezető szerzője, Mary Wertz a Broad Institute posztdoktori ösztöndíjasa.

Ehhez a tanulmányhoz a csapat azokat a géneket vizsgálta, amelyek az egerek agyában lévő fehérjéket kódolják. A kutatók szerint körülbelül 22 000 gén létezik. Ezeket a géneket különféle neurológiai betegségekre lehetne vizsgálni – magyarázták. Ezek közé tartoznak a progresszív neurológiai betegségek, mint például a Parkinson-kór és az Alzheimer-kór, mondta Heiman.

A csapat szerint a genetikai szűrés nem új keletű, és rutinszerűen elvégzik állatokon és a vizsgálat résztvevőinél, például gyümölcslegyeken, laboratóriumi egereken és a C. elegans féregnél, miután kiütöttek bennük bizonyos kulcsgéneket. Ezek a szűrővizsgálatok a laboratóriumi alanyok túlélési képességét vizsgálják a fontos gének eltávolítása után. Ez az első olyan vizsgálat, amelyben ezeket a teszteket egér agyán végezték el – írták a kutatók. Hozzátették, hogy ez kihívást jelent, mert az agyban végbemenő genetikai változások a legösszetettebbek. Heiman kijelentette: "Ezek az elfogulatlan genetikai szűrések nagyon erősek, de a központi idegrendszerben való genomszintű végrehajtásuk technikai nehézségeit soha nem sikerült legyőzni."

A tanulmány előtt a Broad Institute csapata olyan genetikai adatkönyvtárakat dolgozott ki, amelyek segítségével tanulmányozhatták egy vagy több genetikai szekvencia eltávolításának eredményeit. Végül olyan könyvtárakkal álltak elő, amelyek szelektíven be- vagy kikapcsolhattak minden gént az egerek agyában. Egy speciális rövid hajtű RNS (shRNA) génkönyvtárat használtak a hírvivő RNS tanulmányozására, amely létfontosságú információt hordoz a fehérjeszintézishez. A CRISPR segítségével törölték vagy szerkesztették a genetikai szekvenciákat, és vírushordozókat használtak a szükséges megváltoztatott genetikai szekvenciák sejten belüli szállítására.

A négy vagy öt shRNS vagy CRISPR szegmens mind a 22 000 egér agyi gént célozta meg, körülbelül 80 000-100 000 vírust felhasználva az egerek agysejtjeinek megváltoztatására. A szegmenseket hordozó vírusokból nagy koncentrációban mintát vettek, és a striatális régióban injektálták az agyba, és az összes agysejt legalább negyede megkapta az shRNS vagy CRISPR elemek legalább egyikét. A striatális régió inkább célpont volt, mert a test motoros rendszerével foglalkozik, és segíti a mozgást, valamint a kognitív funkciókat és az érzelmeket. Ezt a területet nemcsak a Huntington-kór, hanem az autizmus, a parkinsonizmus és a kábítószer-függőség is érinti.

Az egereket hét hónapig folyamatosan injektálták vírushordozókkal, ezt követően ellenőrizték a rétegben lévő neuronok genetikai felépítését. A kutatók magyarázata szerint azok a neuronok, amelyeknek szükségük volt a kikapcsolt génekre a túléléshez, a vizsgálat végén elhaltak volna. Másrészt, ha a nem esszenciális géneket kikapcsolnák, a neuronok életben maradnának.

Az eredmények azt mutatták, hogy számos gén fontos a neuronok túlélése szempontjából. Ez több olyan gént is feltárt, amelyek fontosak a neuronális túlélés szempontjából, de a korábbi vizsgálatok során nem ismertek. Heiman azt mondta, felfedezték, hogy bizonyos gének fontosak, amelyekről korábban nem tudták, hogy fontosak. Hozzátette: "Ezt úgy értelmezzük, hogy az emlősagy neuronjai metabolikusan sokkal aktívabbak, és sokkal jobban függenek ezektől a folyamatoktól, mint például a C. elegans neuronjai."

Megfigyelték olyan egérmodellek eredményeit, amelyek a huntingtin fehérje mutáns formáját hozták létre. A normál egerek szűrését a Huntington-kóros egerekkel hasonlították össze. Ha ezek az egerek alacsonyabb szintű shRNS-t vagy CRISPR-elemeket tartalmaznának, akkor fontos célpontok lehetnek, amelyek ellenállnak a huntingtin fehérje toxikus hatásainak, magyarázta Heiman. A csapat úgy találta, hogy az Nme1 gént célzó gyógyszerek lehetnek ilyen célpontok.

Heiman így foglalta össze: "Ez nagyon izgalmas számunkra, mert elméletben ez egy gyógyszeres vegyület. Ha egy kis molekulával meg tudjuk növelni az aktivitását, akkor képesek leszünk reprodukálni a genetikai túlzott expresszió hatását."
Ezt a tanulmányt a National Institutes of Health (NIH), a National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) és mások támogatták.

Források: