Nieuwe genetische screening voor de ziekte van Huntington

Nieuwe genetische screening voor de ziekte van Huntington

De ziekte van Huntington is een genetische aandoening die invaliderend en progressief is en leidt tot ernstige hersenbeschadiging en uiteindelijk de dood. Patiënten met deze autosomaal dominante aandoening hebben een eiwit, het jachttine-eiwit, dat klonten in de hersenen vormt die tot de symptomen van de ziekte leiden.

Onderzoekers van het MIT hebben een manier ontwikkeld om genetische screening uit te voeren die kan helpen bij het identificeren van de genen die de overleving van neuronen voorspellen. Hun screeningsmethode werd uitgebreid om de genen te detecteren die ervoor zorgen dat het mutante eiwit jachttine wordt gevormd en de hersenen beschadigt. De resultaten van dit nieuwe onderzoek zijn gepubliceerd in het laatste nummer van het tijdschriftNeuron.

Een genoombrede analyse heeft genen ontdekt die essentieel zijn voor het overleven van neuronen, evenals genen die beschermen tegen de gevolgen van de ziekte van Huntington. Beeldbron: Romanova Natali / Shutterstock

Volgens de onderzoekers hebben ze, hoewel ze de genen konden identificeren die verantwoordelijk zijn voor het verschijnen van het gemuteerde eiwit, ook geleid tot een medicijndoelwit dat, als het wordt nagestreefd, zou kunnen leiden tot een mogelijke behandeling voor de fatale en ongeneeslijke ziekte van Huntington. Myriam Heiman, universitair hoofddocent neurowetenschappen bij de afdeling Hersen- en Cognitieve Wetenschappen, die de studie leidde, zei: "Deze genen zijn nooit eerder in verband gebracht met de processen van de ziekte van Huntington." Toen we ze zagen, was het heel spannend omdat we niet slechts één gen vonden, maar eigenlijk meerdere genen uit dezelfde familie, en we zagen ook dat ze een effect hadden op twee modellen van de ZvH.” Ze is ook lid van MIT's Picower Institute for Learning and Memory en het Broad Institute of MIT en Harvard. De hoofdauteur van de studie, Mary Wertz, is een postdoctoraal onderzoeker aan het Broad Institute.

Voor deze studie onderzocht het team de genen die coderen voor de eiwitten in de hersenen van muizen. Er zijn een aantal van ongeveer 22.000 genen, schreven de onderzoekers. Deze genen kunnen worden bestudeerd voor verschillende neurologische ziekten, legden ze uit. Deze omvatten progressieve neurologische ziekten zoals Parkinson en Alzheimer, zei Heiman.

Volgens het team is genetische screening niet nieuw en wordt deze routinematig uitgevoerd op dieren en studiedeelnemers zoals fruitvliegjes, laboratoriummuizen en de worm C. elegans, nadat bepaalde sleutelgenen daarin zijn uitgeschakeld. Deze screeningtests onderzoeken het vermogen van proefpersonen om te overleven nadat belangrijke genen zijn verwijderd. Dit is de eerste studie waarin deze tests op de hersenen van een muis worden uitgevoerd, schreven de onderzoekers. Ze voegden eraan toe dat dit een uitdaging is omdat genetische veranderingen in de hersenen het meest complex zijn. Heiman zei in een verklaring: "Deze onbevooroordeelde genetische screenings zijn zeer krachtig, maar de technische moeilijkheid om ze op genoombreed niveau in het centrale zenuwstelsel uit te voeren, is nooit overwonnen."

Voorafgaand aan deze studie werkte het team van het Broad Institute aan genetische databibliotheken die gebruikt konden worden om de resultaten van het verwijderen van een of meer genetische sequenties te bestuderen. Uiteindelijk kwamen ze met bibliotheken die elk gen in de hersenen van muizen selectief aan of uit konden zetten. Ze gebruikten een speciale short hairpin RNA (shRNA)-genenbibliotheek om messenger-RNA te bestuderen, dat essentiële informatie bevat voor de eiwitsynthese. Ze gebruikten CRISPR om de genetische sequenties te verwijderen of te bewerken en gebruikten virale dragers om de vereiste gewijzigde genetische sequenties in de cel af te leveren.

De vier of vijf shRNA's, of CRISPR-segmenten, richtten zich op elk van de 22.000 hersengenen van muizen, waarbij ongeveer 80.000 tot 100.000 virussen werden gebruikt om elk van de hersencellen in de muizen te veranderen. De virussen die de segmenten droegen, werden in hoge concentraties bemonsterd en in de hersenen in het striatale gebied geïnjecteerd, en minstens een kwart van alle hersencellen ontving minstens één van de shRNA- of CRISPR-elementen. Het striatale gebied was meer een doelwit omdat het zich bezighoudt met het motorsysteem van het lichaam en helpt bij beweging, maar ook bij cognitieve functies en emoties. Dit gebied wordt niet alleen getroffen door de ziekte van Huntington, maar ook door autisme, parkinsonisme en drugsverslaving.

De muizen werden zeven maanden lang continu geïnjecteerd met virusdragers, waarna de genetische samenstelling van de neuronen in de laag werd gecontroleerd. De neuronen die de uitgeschakelde genen nodig hadden om te overleven, zouden aan het einde van het onderzoek zijn gestorven, legden de onderzoekers uit. Aan de andere kant, als niet-essentiële genen zouden worden uitgeschakeld, zouden de neuronen leven.

De resultaten toonden aan dat verschillende genen belangrijk waren voor de overleving van neuronen. Hieruit kwamen ook verschillende genen naar voren die belangrijk zijn voor neuronale overleving, maar die in eerdere onderzoeken onbekend waren. Heiman zei dat ze ontdekten dat bepaalde genen belangrijk waren waarvan voorheen niet bekend was dat ze belangrijk waren. Ze voegde eraan toe: "We interpreteren dit zo dat neuronen in de hersenen van zoogdieren veel metabolisch actiever zijn en een veel grotere afhankelijkheid van deze processen hebben dan bijvoorbeeld een neuron in C. elegans."

Ze merkten resultaten op in muismodellen die een gemuteerde vorm van het jachttine-eiwit produceerden. Screening van de normale muizen werd vergeleken met die met de ziekte van Huntington. Als deze muizen lagere niveaus van shRNA- of CRISPR-elementen bevatten, zouden ze belangrijke doelwitten kunnen zijn die weerstand bieden aan de toxische effecten van het jachttine-eiwit, legt Heiman uit. Het team ontdekte dat medicijnen die zich richten op het Nme1-gen zo’n doelwit zouden kunnen zijn.

Heiman concludeerde: "Dit is erg spannend voor ons omdat het in theorie een medicijn is. Als we de activiteit ervan kunnen verhogen met een klein molecuul, kunnen we misschien het effect van genetische overexpressie reproduceren."
Deze studie werd ondersteund door de National Institutes of Health (NIH), het National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) en anderen.

Bronnen: