Nou screening genetic pentru boala Huntington

Nou screening genetic pentru boala Huntington

Boala Huntington este o tulburare genetică care este debilitantă și progresivă, care duce la leziuni grave ale creierului și, în final, la moarte. Pacienții cu această tulburare autozomal dominantă au o proteină numită proteină huntingtin care formează aglomerări în creier care duc la simptomele bolii.

Cercetătorii de la MIT au dezvoltat o modalitate de a efectua screening-ul genetic care ar putea ajuta la identificarea genelor care prezic supraviețuirea neuronală. Metoda lor de screening a fost extinsă pentru a detecta genele care provoacă formarea proteinei mutante huntingtin și deteriorarea creierului. Rezultatele acestui nou studiu au fost publicate în ultimul număr al revisteiNeuron.

O analiză la nivelul întregului genom a descoperit gene care sunt esențiale pentru supraviețuirea neuronilor, precum și gene care protejează împotriva efectelor bolii Huntington. Sursa imagine: Romanova Natali / Shutterstock

Potrivit cercetătorilor, deși au reușit să identifice genele responsabile de apariția proteinei mutante, aceasta a condus și la o țintă medicamentoasă care, dacă ar fi urmărită, ar putea duce la un posibil tratament pentru boala Huntington fatală și incurabilă. Myriam Heiman, profesor asociat de neuroștiințe în cadrul Departamentului de Științe ale creierului și cognitive, care a condus studiul, a spus: „Aceste gene nu au mai fost niciodată legate de procesele bolii Huntington”. Când i-am văzut, a fost foarte interesant pentru că am găsit nu doar o genă, ci de fapt mai multe din aceeași familie și, de asemenea, am văzut că au avut un efect asupra a două modele de HD.” Ea este, de asemenea, membru al Institutului Picower pentru Învățare și Memorie al MIT și al Institutului Amplu al MIT și Harvard. Autorul principal al studiului, Mary Wertz, este bursier postdoctoral la Broad Institute.

Pentru acest studiu, echipa a examinat genele care codifică proteinele din creierul șoarecilor. Există un număr de aproximativ 22.000 de gene, au scris cercetătorii. Aceste gene ar putea fi studiate pentru diferite boli neurologice, au explicat ei. Acestea au inclus boli neurologice progresive, cum ar fi Parkinson și Alzheimer, a spus Heiman.

Potrivit echipei, screening-ul genetic nu este nou și se efectuează în mod obișnuit pe animale și pe participanții la studiu, cum ar fi muștele de fructe, șoarecii de laborator și viermele C. elegans, după ce elimină anumite gene cheie din ele. Aceste teste de screening examinează capacitatea subiecților de laborator de a supraviețui după ce gene importante au fost îndepărtate. Acesta este primul studiu care efectuează aceste teste pe creierul unui șoarece, au scris cercetătorii. Ei au adăugat că acest lucru este o provocare, deoarece modificările genetice din creier sunt cele mai complexe. Heiman a declarat într-o declarație: „Aceste ecrane genetice imparțiale sunt foarte puternice, dar dificultatea tehnică de a le efectua în sistemul nervos central la nivel de genom nu a fost niciodată depășită”.

Înainte de acest studiu, echipa de la Broad Institute a lucrat la biblioteci de date genetice care ar putea fi utilizate pentru a studia rezultatele eliminării uneia sau mai multor secvențe genetice. În cele din urmă, au venit cu biblioteci care ar putea activa sau dezactiva în mod selectiv fiecare genă din creierul șoarecilor. Ei au folosit o bibliotecă specială de gene ARN (shRNA) în ac de păr scurt pentru a studia ARN-ul mesager, care poartă informații vitale pentru sinteza proteinelor. Ei au folosit CRISPR pentru a șterge sau edita secvențele genetice și au folosit purtători virali pentru a furniza secvențele genetice modificate necesare în interiorul celulei.

Cele patru sau cinci shRNA, sau segmentele CRISPR, au vizat fiecare dintre cele 22.000 de gene ale creierului de șoarece, folosind aproximativ 80.000 până la 100.000 de viruși pentru a modifica fiecare dintre celulele creierului de la șoareci. Virușii care poartă segmentele au fost prelevați la concentrație mare și injectați în creier în regiunea striatală, iar cel puțin un sfert din toate celulele creierului au primit cel puțin unul dintre elementele shRNA sau CRISPR. Regiunea striatală a fost mai mult o țintă, deoarece se ocupă de sistemul motor al corpului și ajută la mișcare, precum și la funcțiile cognitive și emoțiile. Această zonă este afectată nu numai de boala Huntington, ci și de autism, parkinsonism și dependență de droguri.

Șoarecii au fost injectați continuu cu purtători de virus timp de șapte luni, după care a fost verificată componența genetică a neuronilor din strat. Neuronii care aveau nevoie de genele oprite pentru a supraviețui ar fi murit la sfârșitul studiului, au explicat cercetătorii. Pe de altă parte, dacă genele neesențiale ar fi dezactivate, neuronii ar fi vii.

Rezultatele au arătat că mai multe gene au fost importante pentru supraviețuirea neuronală. Acest lucru a dezvăluit, de asemenea, câteva gene care sunt importante pentru supraviețuirea neuronală, dar care au fost necunoscute în studiile anterioare. Heiman a spus că au descoperit că anumite gene sunt importante despre care nu se știa anterior ca fiind importante. Ea a adăugat: „Interpretăm acest lucru ca însemnând că neuronii din creierul mamiferelor sunt mult mai activi metabolic și au o dependență mult mai mare de aceste procese decât, de exemplu, un neuron din C. elegans”.

Ei au observat rezultate la modelele de șoarece care au produs o formă mutantă a proteinei huntingtin. Screeningul șoarecilor normali a fost comparat cu cei cu boala Huntington. Dacă acești șoareci ar conține niveluri mai scăzute de elemente shRNA sau CRISPR, ar putea fi ținte importante care au rezistat efectelor toxice ale proteinei huntingtin, a explicat Heiman. Echipa a descoperit că medicamentele care vizează gena Nme1 ar putea fi o astfel de țintă.

Heiman a concluzionat: „Acest lucru este foarte interesant pentru noi, deoarece, în teorie, este un compus medicamentabil. Dacă îi putem crește activitatea cu o moleculă mică, este posibil să reușim să reproducem efectul supraexprimării genetice”.
Acest studiu a fost susținut de Institutul Național de Sănătate (NIH), Institutul Național de Tulburări Neurologice și AVC (NINDS) și alții.

Surse: