亨廷顿病的新基因筛查

亨廷顿病的新基因筛查

亨廷顿氏舞蹈症是一种遗传性疾病，会导致患者衰弱和进行性恶化，导致严重的脑损伤并最终导致死亡。患有这种常染色体显性遗传疾病的患者体内有一种称为亨廷顿蛋白的蛋白质，它在大脑中形成团块，从而导致该疾病的症状。

麻省理工学院的研究人员开发了一种进行基因筛查的方法，可以帮助识别预测神经元存活的基因。他们的筛选方法扩展到检测导致突变蛋白亨廷顿蛋白形成和损伤大脑的基因。这项新研究的结果发表在最新一期的杂志上神经元。

全基因组分析发现了神经元生存所必需的基因，以及防止亨廷顿病影响的基因。图片来源：Romanova Natali / Shutterstock

研究人员表示，虽然他们能够识别出导致突变蛋白出现的基因，但它也找到了一个药物靶点，如果继续研究，可能会为致命且无法治愈的亨廷顿氏舞蹈症提供治疗方法。领导这项研究的大脑和认知科学系神经科学副教授米里亚姆·海曼 (Myriam Heiman) 说：“这些基因以前从未与亨廷顿舞蹈症的过程相关联。”当我们看到它们时，非常令人兴奋，因为我们不仅发现了一个基因，而且实际上发现了同一家族的几个基因，而且我们还发现它们对两种 HD 模型有影响。”她也是麻省理工学院皮考尔学习与记忆研究所以及麻省理工学院和哈佛大学博德研究所的成员。该研究的主要作者玛丽·沃茨 (Mary Wertz) 是布罗德研究所的博士后研究员。

在这项研究中，研究小组检查了小鼠大脑中编码蛋白质的基因。研究人员写道，大约有 22,000 个基因。他们解释说，这些基因可以用于研究各种神经系统疾病。海曼说，其中包括帕金森氏症和阿尔茨海默氏症等进行性神经系统疾病。

研究小组表示，基因筛查并不新鲜，通常在敲除动物和研究参与者（如果蝇、实验室小鼠和线虫）中的某些关键基因后对其进行常规筛查。这些筛选测试检查实验室受试者在重要基因被去除后的生存能力。研究人员写道，这是第一项对小鼠大脑进行这些测试的研究。他们补充说，这具有挑战性，因为大脑中的遗传变化是最复杂的。海曼在一份声明中说：“这些公正的基因筛查非常强大，但在中枢神经系统全基因组水平上进行这些筛查的技术难度从未被克服。”

在这项研究之前，布罗德研究所的团队致力于基因数据库的研究，该数据库可用于研究删除一个或多个基因序列的结果。最终，他们想出了可以选择性地打开或关闭小鼠大脑中每个基因的库。他们使用一种特殊的短发夹RNA（shRNA）基因库来研究信使RNA，它携带着蛋白质合成的重要信息。他们使用 CRISPR 删除或编辑基因序列，并使用病毒载体在细胞内传递所需的改变的基因序列。

四到五个 shRNA（即 CRISPR 片段）针对 22,000 个小鼠大脑基因中的每一个，使用大约 80,000 到 100,000 个病毒来改变小鼠的每个脑细胞。携带这些片段的病毒以高浓度取样并注射到大脑纹状体区域，至少四分之一的脑细胞接收到至少一种shRNA或CRISPR元件。纹状体区域更像是一个目标，因为它处理身体的运动系统，有助于运动以及认知功能和情绪。该区域不仅受到亨廷顿舞蹈症的影响，还受到自闭症、帕金森症和毒瘾的影响。

这些小鼠被连续注射病毒载体七个月，然后检查层中神经元的基因组成。研究人员解释说，需要关闭基因才能生存的神经元将在研究结束时死亡。另一方面，如果非必需基因被关闭，神经元就会存活。

结果表明，几个基因对于神经元的存活很重要。这还揭示了一些对神经元存活很重要但在之前的研究中未知的基因。海曼说，他们发现某些基因很重要，但以前并不知道它们很重要。她补充道：“我们将此解释为，与秀丽隐杆线虫中的神经元相比，哺乳动物大脑中的神经元代谢更加活跃，并且对这些过程的依赖性更大。”

他们注意到小鼠模型中产生突变形式的亨廷顿蛋白的结果。将正常小鼠的筛查与患有亨廷顿舞蹈症的小鼠进行比较。 Heiman 解释说，如果这些小鼠含有较低水平的 shRNA 或 CRISPR 元件，它们可能成为抵抗亨廷顿蛋白毒性作用的重要靶标。研究小组发现，针对 Nme1 基因的药物可能就是这样的目标之一。

Heiman 总结道：“这对我们来说非常令人兴奋，因为理论上它是一种可成药的化合物。如果我们能够用小分子增加其活性，我们也许能够重现基因过度表达的效果。”
这项研究得到了美国国立卫生研究院 (NIH)、美国国家神经疾病和中风研究所 (NINDS) 等机构的支持。

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