Neuer Transplantationsansatz setzt das Immunsystem zurück, um Typ-1-Diabetes zu stoppen

Neuer Transplantationsansatz setzt das Immunsystem zurück, um Typ-1-Diabetes zu stoppen

In einer Studie von Stanford Medicine-Forschern verhinderte oder heilte eine Kombination aus Blutstammzellen und Pankreasinselzelltransplantation von einem immunologisch nicht übereinstimmenden Spender Typ-1-Diabetes bei Mäusen vollständig. Typ-1-Diabetes entsteht, wenn das Immunsystem versehentlich die insulinproduzierenden Inselzellen in der Bauchspeicheldrüse zerstört.

Keines der Tiere entwickelte eine Graft-versus-Host-Krankheit – bei der das aus den gespendeten Blutstammzellen entstehende Immunsystem gesundes Gewebe im Empfänger angreift – und die Zerstörung von Inselzellen durch das natürliche Immunsystem des Wirts wurde gestoppt. Nach den Transplantationen benötigten die Tiere für die Dauer des sechsmonatigen Experiments weder immunsuppressive Medikamente noch Insulin.

Die Möglichkeit, diese Erkenntnisse auf den Menschen zu übertragen, ist sehr spannend. Die wichtigsten Schritte unserer Studie – die zu Tieren mit einem hybriden Immunsystem führen, das Zellen sowohl des Spenders als auch des Empfängers enthält – werden in der Klinik bereits bei anderen Erkrankungen eingesetzt. Wir glauben, dass dieser Ansatz für Menschen mit Typ-1-Diabetes oder anderen Autoimmunerkrankungen sowie für diejenigen, die eine Organtransplantation benötigen, einen Wandel bringen wird.“

Seung K. Kim, MD, PhD, KM Mulberry Professor und Professor für Entwicklungsbiologie, Gerontologie, Endokrinologie und Stoffwechsel

Kim, der das Stanford Diabetes Research Center und das Northern California Breakthrough T1D Center of Excellence leitet, ist der leitende Autor der Studie, die am 18. November online im veröffentlicht wurde Zeitschrift für klinische Untersuchung. Der Absolvent und Medizinstudent Preksha Bhagchandani ist der Hauptautor der Studie.

Den Tisch decken

Die Ergebnisse im aktuellen Bericht stimmen mit denen einer Studie von Kim und Mitarbeitern aus dem Jahr 2022 überein, in der Forscher erstmals Diabetes bei Mäusen auslösten, indem sie insulinproduzierende Zellen in der Bauchspeicheldrüse mit Toxinen zerstörten. Anschließend heilten sie sie mit einer sanften Vortransplantationsbehandlung mit gegen das Immunsystem gerichteten Antikörpern und niedrig dosierter Strahlung, gefolgt von der Transplantation von Blutstamm- und Inselzellen eines nicht verwandten Spenders.

Die aktuelle Studie befasste sich mit einem komplexeren Problem: der Heilung oder Vorbeugung von Diabetes, der durch Autoimmunität verursacht wird, bei der das Immunsystem spontan seine eigenen Inselzellen zerstört. Beim Menschen nennt man das Typ-1-Diabetes. Anders als in der Studie zu induziertem Diabetes – bei der das Ziel der Forscher darin bestand, das Immunsystem des Empfängers daran zu hindern, gespendete Inselzellen abzustoßen – haben die transplantierten Inselzellen in den Autoimmunmäusen zwei Ziele auf ihrem Rücken: Sie sind nicht nur fremd, sondern auch anfällig für Autoimmunangriffe eines fehlgeleiteten Immunsystems, das darauf aus ist, Inselzellen unabhängig von ihrer Herkunft zu zerstören.

„Genau wie beim menschlichen Typ-1-Diabetes ist der Diabetes, der bei diesen Mäusen auftritt, auf ein Immunsystem zurückzuführen, das spontan die insulinproduzierenden Betazellen in den Pankreasinseln angreift“, sagte Kim. „Wir müssen nicht nur die verlorenen Inseln ersetzen, sondern auch das Immunsystem des Empfängers neu starten, um eine weitere Zerstörung der Inselzellen zu verhindern. Durch die Schaffung eines hybriden Immunsystems werden beide Ziele erreicht.“

Leider erschweren die inhärenten Merkmale, die bei diesen Mäusen zu Autoimmundiabetes führen, auch die Vorbereitung auf eine erfolgreiche Blutstammzelltransplantation.

Die Lösung, die die Forscher fanden, war relativ einfach: Bhagchandani und Stephan Ramos, PhD, ein Postdoktorand und Mitautor der Studie, fügten dem von den Forschern im Jahr 2022 entdeckten Vortransplantationsschema ein Medikament zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen hinzu. Dadurch und anschließend durch die Transplantation von Blutstammzellen entstand ein Immunsystem, das aus Zellen sowohl des Spenders als auch des Empfängers bestand, und verhinderte die Entwicklung von Typ-1-Diabetes bei 19 von 19 Tieren. Darüber hinaus wurden neun von neun Mäusen, die seit langem Typ-1-Diabetes entwickelt hatten, durch die kombinierte Blutstammzell- und Inseltransplantation von ihrer Krankheit geheilt.

Da die Antikörper, Medikamente und die niedrig dosierte Strahlung, die die Forscher den Mäusen verabreichten, bereits in der Klinik für die Transplantation von Blutstammzellen verwendet werden, halten die Forscher die Übertragung des Ansatzes auf Menschen mit Typ-1-Diabetes für einen logischen nächsten Schritt.

Wo das Konzept begann

Die Studie baut auf der Arbeit des verstorbenen Samuel Strober, MD, PhD, einem Professor für Immunologie und Rheumatologie, und seiner Kollegen auf, darunter der Mitautorin der Studie und Professorin für Medizin Judith Shizuru, MD, PhD. Sie und andere Stanford-Forscher hatten gezeigt, dass eine Knochenmarktransplantation von einem teilweise immunologisch passenden menschlichen Spender die Bildung eines hybriden Immunsystems beim Empfänger und die anschließende langfristige Akzeptanz einer Nierentransplantation desselben Spenders ermöglichte. In einigen Fällen zeigten Strober und Kollegen, dass die Funktion der transplantierten Spenderniere jahrzehntelang anhielt, ohne dass Medikamente zur Unterdrückung der Abstoßung erforderlich waren.

Eine Blutstammzelltransplantation kann zur Behandlung von Krebserkrankungen des Blutes und des Immunsystems wie Leukämie und Lymphomen eingesetzt werden. Aber in solchen Situationen führen hohe Dosen von Chemotherapeutika und Bestrahlung, die zur Behandlung des Krebses und zum Ersatz des Bluts und Immunsystems des Empfängers erforderlich sind, häufig zu schwerwiegenden Nebenwirkungen. Shizuru und Kollegen haben einen sichereren und sanfteren Weg entwickelt, um Empfänger mit nicht krebsartigen Erkrankungen wie Typ-1-Diabetes auf die Transplantation von Spenderblutstammzellen vorzubereiten – indem sie ihr Knochenmark gerade so weit zurückdrängen, dass sich die gespendeten Blutstammzellen festsetzen und entwickeln können.

„Basierend auf langjähriger Grundlagenforschung von uns und anderen wissen wir, dass Blutstammzelltransplantationen auch bei einer Vielzahl von Autoimmunerkrankungen von Nutzen sein könnten“, sagte Shizuru. „Die Herausforderung bestand darin, einen schonenderen Vorbehandlungsprozess zu entwickeln, der das Risiko so weit verringert, dass Patienten, die an einer Autoimmunschwäche leiden, die möglicherweise nicht unmittelbar lebensbedrohlich ist, sich mit der Behandlung wohl fühlen würden.“

„Jetzt wissen wir, dass die gespendeten Blutstammzellen das Immunsystem des Empfängertiers so umschulen, dass es nicht nur die gespendeten Inseln akzeptiert, sondern auch sein gesundes Gewebe, einschließlich der Inseln, nicht angreift“, sagte Kim. „Im Gegenzug lernen die gespendeten Blutstammzellen und das von ihnen produzierte Immunsystem, das Gewebe des Empfängers nicht anzugreifen, und eine Graft-versus-Host-Krankheit kann vermieden werden.“

Was kommt als nächstes?

Die Anwendung dieses Ansatzes zur Behandlung von Typ-1-Diabetes stellt weiterhin Herausforderungen dar. Pankreasinseln können erst nach dem Tod des Spenders gewonnen werden und die Blutstammzellen müssen von derselben Person wie die Inseln stammen. Es ist auch unklar, ob die Anzahl der Inselzellen, die typischerweise von einem Spender isoliert werden, ausreichen würde, um einen etablierten Typ-1-Diabetes umzukehren.

Die Forscher arbeiten jedoch an Lösungen. Dazu könnte die Erzeugung großer Mengen von Inselzellen im Labor aus pluripotenten menschlichen Stammzellen gehören oder die Suche nach Möglichkeiten, die Funktion und das Überleben transplantierter Spenderinselzellen zu erhöhen.

Neben Diabetes gehen Kim, Shizuru und ihre Kollegen davon aus, dass der von ihnen entwickelte sanftere Vorkonditionierungsansatz Stammzelltransplantationen zu einer praktikablen Behandlung für Autoimmunerkrankungen wie rheumatoide Arthritis und Lupus sowie für nicht krebsartige Bluterkrankungen wie Sichelzellenanämie (für die die derzeitigen Blutstammzelltransplantationsmethoden nach wie vor hart sind) oder für Transplantationen nicht übereinstimmender fester Organe machen könnte.

„Die Fähigkeit, das Immunsystem sicher zurückzusetzen, um einen dauerhaften Organersatz zu ermöglichen, könnte schnell zu großen medizinischen Fortschritten führen“, sagte Kim.

Die Studie wurde von den National Institutes of Health (Zuschüsse T32 GM736543, R01 DK107507, R01 DK108817, U01 DK123743, P30 DK116074 und LAUNCH 1TL1DK139565-0), dem Breakthrough T1D Northern California Center of Excellence, Stanford Bio-X, der Reid Family, finanziert. die HL Snyder Foundation und Elser Trust, das VPUE Research Fellowship in Stanford und das Stanford Diabetes Research Center.

Quellen: