نهج زرع جديد يعيد ضبط جهاز المناعة لوقف مرض السكري من النوع الأول

نهج زرع جديد يعيد ضبط جهاز المناعة لوقف مرض السكري من النوع الأول

في دراسة أجراها باحثون في جامعة ستانفورد الطبية، أدى مزيج من الخلايا الجذعية في الدم وزرع خلايا جزيرة البنكرياس من متبرع غير متطابق مناعيًا إلى منع مرض السكري من النوع الأول أو علاجه تمامًا في الفئران. يحدث مرض السكري من النوع الأول عندما يقوم الجهاز المناعي عن طريق الخطأ بتدمير خلايا الجزر المنتجة للأنسولين في البنكرياس.

لم يصب أي من الحيوانات بمرض الكسب غير المشروع مقابل المضيف - حيث يهاجم الجهاز المناعي الناشئ عن الخلايا الجذعية في الدم المتبرع بها الأنسجة السليمة في المتلقي - وتم إيقاف تدمير خلايا الجزر بواسطة الجهاز المناعي الطبيعي للمضيف. بعد عمليات الزرع، لم تحتاج الحيوانات إلى أدوية مثبطة للمناعة أو الأنسولين طوال مدة التجربة التي استمرت ستة أشهر.

إن إمكانية نقل هذه النتائج إلى البشر أمر مثير للغاية. إن الخطوات الرئيسية في دراستنا - التي تؤدي إلى حصول الحيوانات على جهاز مناعي هجين يتضمن خلايا من كل من المتبرع والمتلقي - تُستخدم بالفعل في العيادة لعلاج أمراض أخرى. ونحن نعتقد أن هذا النهج سيكون بمثابة تحول بالنسبة للأشخاص الذين يعانون من مرض السكري من النوع الأول أو أمراض المناعة الذاتية الأخرى، وكذلك أولئك الذين يحتاجون إلى زراعة الأعضاء.

سيونغ ك. كيم، دكتوراه في الطب، دكتوراه، أستاذ KM Mulberry وأستاذ علم الأحياء التنموي وعلم الشيخوخة والغدد الصماء والتمثيل الغذائي

كيم، الذي يدير مركز ستانفورد لأبحاث مرض السكري ومركز التميز لاختراق T1D في شمال كاليفورنيا، هو المؤلف الرئيسي للدراسة، التي نُشرت على الإنترنت في 18 تشرين الثاني (نوفمبر) في مجلةمجلة التحقيقات السريرية. طالب الدراسات العليا والطب بريكشا بهاجشانداني هو المؤلف الرئيسي للدراسة.

ضع الطاولة

تتوافق النتائج الواردة في التقرير الحالي مع تلك التي توصلت إليها دراسة أجراها كيم وزملاؤه عام 2022، حيث قام الباحثون بتحفيز مرض السكري لدى الفئران لأول مرة عن طريق تدمير الخلايا المنتجة للأنسولين في البنكرياس باستخدام السموم. ثم قاموا بمعالجتها من خلال علاج لطيف قبل الزرع للأجسام المضادة التي تستهدف الجهاز المناعي وجرعة منخفضة من الإشعاع، تليها زراعة جذع الدم وخلايا الجزر من متبرع غير ذي صلة.

نظرت الدراسة الحالية إلى مشكلة أكثر تعقيدًا: علاج أو الوقاية من مرض السكري الناجم عن المناعة الذاتية، حيث يقوم الجهاز المناعي بتدمير خلايا الجزر الخاصة به تلقائيًا. ويسمى هذا في البشر بمرض السكري من النوع الأول. على عكس دراسة مرض السكري المستحث - حيث كان هدف الباحثين هو منع الجهاز المناعي للمتلقي من رفض الخلايا الجزيرية المتبرع بها - فإن الخلايا الجزيرية المزروعة في فئران المناعة الذاتية لها هدفان على ظهورها: ليست فقط غريبة، ولكنها أيضًا معرضة لهجوم المناعة الذاتية من جهاز مناعي خاطئ التوجيه مصمم على تدمير خلايا الجزيرات بغض النظر عن أصلها.

وقال كيم: "تماما مثل مرض السكري من النوع الأول لدى الإنسان، فإن مرض السكري الذي يحدث في هذه الفئران يرجع إلى جهاز المناعة الذي يهاجم تلقائيا خلايا بيتا المنتجة للأنسولين في جزر البنكرياس". "لا نحتاج فقط إلى استبدال الجزر المفقودة، ولكننا نحتاج أيضًا إلى إعادة تشغيل الجهاز المناعي للمتلقي لمنع المزيد من تدمير خلايا الجزر. إن إنشاء نظام مناعي هجين يحقق كلا الهدفين."

ولسوء الحظ، فإن الخصائص المتأصلة التي تؤدي إلى الإصابة بمرض السكري المناعي الذاتي لدى هذه الفئران تؤدي أيضًا إلى تعقيد الاستعداد لعملية زرع خلايا جذعية ناجحة في الدم.

كان الحل الذي وجده الباحثون بسيطًا نسبيًا: أضاف بهاتشانداني وستيفان راموس، باحث ما بعد الدكتوراه ومؤلف مشارك في الدراسة، عقارًا لعلاج أمراض المناعة الذاتية إلى نظام ما قبل الزرع الذي اكتشفه الباحثون في عام 2022. وقد أدى هذا، وما تلا ذلك من زرع الخلايا الجذعية في الدم، إلى إنشاء نظام مناعي يتكون من خلايا من كل من المتبرع والمتلقي ومنع تطور مرض السكري من النوع الأول في 19 من 19 حيوانًا. بالإضافة إلى ذلك، تم شفاء تسعة من الفئران التسعة التي أصيبت منذ فترة طويلة بمرض السكري من النوع الأول من مرضها عن طريق زرع الخلايا الجذعية في الدم وزرع الجزر.

نظرًا لأن الأجسام المضادة والأدوية والجرعات المنخفضة من الإشعاع التي أعطاها الباحثون للفئران تُستخدم بالفعل في العيادة لزراعة الخلايا الجذعية في الدم، يعتقد الباحثون أن توسيع نطاق هذا النهج ليشمل الأشخاص المصابين بداء السكري من النوع الأول يعد خطوة منطقية تالية.

حيث بدأ المفهوم

تعتمد الدراسة على عمل الراحل صموئيل ستروبر، دكتوراه في الطب، دكتوراه، أستاذ علم المناعة والروماتيزم، وزملائه، بما في ذلك المؤلف المشارك للدراسة وأستاذ الطب جوديث شيزورو، دكتوراه في الطب، دكتوراه. وقد أظهرت هي وباحثون آخرون في جامعة ستانفورد أن عملية زرع نخاع العظم من متبرع بشري متطابق مناعيًا جزئيًا مكّنت من تكوين نظام مناعي هجين في المتلقي وما تلا ذلك من قبول طويل الأمد لعملية زرع الكلى من نفس المتبرع. في بعض الحالات، أظهر ستروبر وزملاؤه أن وظيفة كلية المتبرع المزروعة استمرت لعقود من الزمن دون الحاجة إلى أدوية لقمع الرفض.

يمكن استخدام زرع الخلايا الجذعية في الدم لعلاج سرطانات الدم والجهاز المناعي، مثل سرطان الدم وسرطان الغدد الليمفاوية. ولكن في مثل هذه الحالات، غالبًا ما تؤدي الجرعات العالية من أدوية العلاج الكيميائي والإشعاع اللازمة لعلاج السرطان واستبدال دم المتلقي وجهازه المناعي إلى آثار جانبية خطيرة. طور شيزورو وزملاؤه طريقة أكثر أمانًا وألطف لإعداد المتلقين الذين يعانون من حالات غير سرطانية مثل مرض السكري من النوع الأول لزراعة الخلايا الجذعية في الدم من المتبرعين - عن طريق تقليص نخاع العظام لديهم بما يكفي لتترسخ خلايا الدم الجذعية المتبرع بها وتتطور.

وقال شيزورو: "بناء على سنوات عديدة من الأبحاث الأساسية التي أجريناها نحن وآخرين، نعلم أن زرع الخلايا الجذعية في الدم يمكن أن يكون مفيدًا أيضًا في مجموعة متنوعة من أمراض المناعة الذاتية". "كان التحدي يتمثل في تطوير عملية معالجة مسبقة أكثر لطفاً من شأنها أن تقلل من المخاطر بدرجة كافية بحيث يشعر المرضى الذين يعانون من نقص المناعة الذاتية الذي قد لا يهدد حياتهم على الفور بالراحة مع العلاج".

وقال كيم: "نحن نعلم الآن أن الخلايا الجذعية للدم المتبرع بها تعيد تدريب الجهاز المناعي للحيوان المتلقي ليس فقط لقبول الجزر المتبرع بها، ولكن أيضًا لعدم مهاجمة أنسجته السليمة، بما في ذلك الجزر". وفي المقابل، تتعلم الخلايا الجذعية من الدم المتبرع بها والجهاز المناعي الذي تنتجه عدم مهاجمة أنسجة المتلقي، ويمكن تجنب مرض الكسب غير المشروع مقابل المضيف.

ما هي الخطوة التالية؟

لا يزال استخدام هذا النهج لعلاج مرض السكري من النوع الأول يمثل تحديات. لا يمكن حصاد جزر البنكرياس إلا بعد وفاة المتبرع، ويجب أن تأتي خلايا الدم الجذعية من نفس الشخص الذي أتت منه الجزر. ومن غير الواضح أيضًا ما إذا كان عدد الخلايا الجزيرية المعزولة عادةً من متبرع سيكون كافيًا لعكس مرض السكري من النوع الأول.

ومع ذلك، يعمل الباحثون على إيجاد حلول. يمكن أن يشمل ذلك إنشاء كميات كبيرة من الخلايا الجزيرية في المختبر من الخلايا الجذعية البشرية متعددة القدرات أو إيجاد طرق لزيادة وظيفة وبقاء خلايا الجزر المانحة المزروعة.

بالإضافة إلى مرض السكري، يعتقد كيم وشيزورو وزملاؤهما أن نهج الشروط المسبقة اللطيف الذي طوروه يمكن أن يجعل من عمليات زرع الخلايا الجذعية علاجًا قابلاً للتطبيق لأمراض المناعة الذاتية، مثل التهاب المفاصل الروماتويدي والذئبة، وكذلك لاضطرابات الدم غير السرطانية، مثل فقر الدم المنجلي (الذي لا تزال طرق زرع الخلايا الجذعية الدموية الحالية قاسية فيه) أو عمليات زرع الأعضاء الصلبة غير المتطابقة.

وقال كيم: "إن القدرة على إعادة ضبط جهاز المناعة بأمان لتمكين استبدال الأعضاء بشكل دائم يمكن أن تؤدي بسرعة إلى تقدم طبي كبير".

تم تمويل الدراسة من قبل المعاهد الوطنية للصحة (المنح T32 GM736543، R01 DK107507، R01 DK108817، U01 DK123743، P30 DK116074، و LAUNCH 1TL1DK139565-0)، ومركز التميز T1D شمال كاليفورنيا، وستانفورد بيو-X، وريد العائلة. مؤسسة HL Snyder وElser Trust، وزمالة VPUE للأبحاث في جامعة ستانفورد، ومركز ستانفورد لأبحاث مرض السكري.

مصادر: