Nový transplantační přístup resetuje imunitní systém, aby zastavil diabetes 1

Nový transplantační přístup resetuje imunitní systém, aby zastavil diabetes 1

Ve studii vědců ze Stanford Medicine kombinace krevních kmenových buněk a transplantace buněk pankreatických ostrůvků od imunologicky neshodného dárce zabránila nebo úplně vyléčila diabetes 1. typu u myší. Diabetes 1. typu nastává, když imunitní systém náhodně zničí buňky ostrůvků produkujících inzulín ve slinivce břišní.

U žádného ze zvířat se nerozvinula choroba štěpu proti hostiteli – při níž imunitní systém pocházející z darovaných krevních kmenových buněk napadá zdravou tkáň příjemce – a ničení buněk ostrůvků přirozeným imunitním systémem hostitele bylo zastaveno. Po transplantacích zvířata po dobu šestiměsíčního experimentu nepotřebovala imunosupresiva ani inzulín.

Možnost přenosu těchto poznatků na lidi je velmi vzrušující. Klíčové kroky v naší studii – vedoucí ke zvířatům s hybridním imunitním systémem, který zahrnuje buňky od dárce i příjemce – se již na klinice používají pro jiná onemocnění. Věříme, že tento přístup bude transformační pro lidi s diabetem 1. typu nebo jinými autoimunitními onemocněními, stejně jako pro ty, kteří potřebují transplantaci orgánů.“

Seung K. Kim, MD, PhD, KM Mulberry Profesor a profesor vývojové biologie, gerontologie, endokrinologie a metabolismu

Kim, který řídí Stanford Diabetes Research Center a Northern California Breakthrough T1D Center of Excellence, je hlavním autorem studie zveřejněné online 18.Journal of Clinical Investigation. Hlavním autorem studie je absolvent a student medicíny Preksha Bhagchandani.

Prostřít stůl

Zjištění v aktuální zprávě jsou v souladu s výsledky studie Kim a kolegů z roku 2022, ve které vědci poprvé vyvolali cukrovku u myší zničením buněk slinivky produkující inzulín pomocí toxinů. Poté ji vyléčili šetrnou předtransplantační léčbou protilátek zacílených na imunitní systém a nízkou dávkou ozařování, po které následovala transplantace krevních kmenových buněk a buněk ostrůvků od nepříbuzného dárce.

Současná studie se zabývala složitějším problémem: léčením nebo prevencí cukrovky způsobené autoimunitou, kdy imunitní systém spontánně ničí své vlastní buňky ostrůvků. U lidí se tomu říká diabetes 1. typu. Na rozdíl od studie indukovaného diabetu – kde bylo cílem vědců zabránit imunitnímu systému příjemce odmítnout darované buňky ostrůvků – transplantované buňky ostrůvků u autoimunitních myší mají na zádech dva cíle: Nejen, že jsou cizí, ale jsou také zranitelné vůči autoimunitnímu útoku ze špatně nasměrovaného imunitního systému zaměřeného na zničení buněk ostrůvků bez ohledu na jejich původ.

"Stejně jako lidský diabetes 1. typu, diabetes, který se vyskytuje u těchto myší, je způsoben imunitním systémem, který spontánně napadá beta buňky produkující inzulín v pankreatických ostrůvcích," řekl Kim. "Nejen, že potřebujeme nahradit ztracené ostrůvky, ale také musíme restartovat imunitní systém příjemce, abychom zabránili další destrukci buněk ostrůvků. Vytvořením hybridního imunitního systému dosáhneme obou cílů."

Bohužel inherentní vlastnosti, které vedou k autoimunitnímu diabetu u těchto myší, také komplikují přípravu na úspěšnou transplantaci krevních kmenových buněk.

Řešení, které vědci našli, bylo relativně jednoduché: Bhagchandani a Stephan Ramos, PhD, postdoktorandský výzkumník a spoluautor studie, přidali lék na léčbu autoimunitních onemocnění k předtransplantačnímu režimu objevenému výzkumníky v roce 2022. Toto a následná transplantace krevních kmenových buněk vytvořily imunitní systém složený z buněk od dárce i od příjemce diabetu 1 u zvířat 1.9.1 Navíc devět z devíti myší, u kterých se již dlouho rozvinul diabetes 1. typu, bylo vyléčeno ze své nemoci kombinovanou transplantací krevních kmenových buněk a ostrůvků.

Vzhledem k tomu, že protilátky, léky a nízké dávky záření, které výzkumníci poskytli myším, se již používají na klinice pro transplantaci krevních kmenových buněk, vědci věří, že rozšíření přístupu k lidem s diabetem 1. typu je logickým dalším krokem.

Kde koncept začal

Studie navazuje na práci zesnulého Samuela Strobera, MD, PhD, profesora imunologie a revmatologie, a jeho kolegů, včetně spoluautorky studie a profesorky medicíny Judith Shizuru, MD, PhD. Ona a další vědci ze Stanfordu prokázali, že transplantace kostní dřeně od částečně imunologicky shodného lidského dárce umožnila vytvoření hybridního imunitního systému u příjemce a následné dlouhodobé přijetí transplantace ledviny od stejného dárce. V některých případech Strober a kolegové prokázali, že funkce transplantované ledviny dárce trvala desítky let bez potřeby léků na potlačení odmítnutí.

Transplantaci krevních kmenových buněk lze použít k léčbě rakoviny krve a imunitního systému, jako je leukémie a lymfom. Ale v takových situacích vysoké dávky chemoterapeutických léků a záření potřebné k léčbě rakoviny a nahrazení krve a imunitního systému příjemce často vedou k vážným vedlejším účinkům. Shizuru a kolegové vyvinuli bezpečnější a šetrnější způsob, jak připravit příjemce s nerakovinnými stavy, jako je diabetes 1. typu, na transplantaci dárcovských krevních kmenových buněk – zmenšením jejich kostní dřeně tak, aby se darované krevní kmenové buňky uchytily a vyvinuly.

"Na základě mnoha let základního výzkumu námi a ostatními víme, že transplantace krevních kmenových buněk by také mohla být prospěšná u různých autoimunitních onemocnění," řekl Shizuru. "Výzvou bylo vyvinout jemnější proces předběžné léčby, který by dostatečně snížil riziko, že pacienti trpící autoimunitní nedostatečností, která nemusí být bezprostředně život ohrožující, se budou s léčbou cítit pohodlně."

"Nyní víme, že darované krevní kmenové buňky přeškolí imunitní systém zvířete příjemce, aby nejen přijal darované ostrůvky, ale také nenapadl jeho zdravou tkáň, včetně ostrůvků," řekl Kim. "Na oplátku se darované krevní kmenové buňky a imunitní systém, který produkují, naučí neútočit na tkáň příjemce a lze se vyhnout onemocnění štěpu proti hostiteli."

co bude dál?

Použití tohoto přístupu k léčbě diabetu 1. typu i nadále představuje problémy. Pankreatické ostrůvky lze odebírat až po smrti dárce a krevní kmenové buňky musí pocházet od stejné osoby jako ostrůvky. Není také jasné, zda by počet buněk ostrůvků typicky izolovaných od dárce byl dostatečný ke zvrácení zavedeného diabetu 1. typu.

Výzkumníci však na řešeních pracují. To by mohlo zahrnovat vytvoření velkého množství buněk ostrůvků v laboratoři z pluripotentních lidských kmenových buněk nebo nalezení způsobů, jak zvýšit funkci a přežití transplantovaných buněk dárcovských ostrůvků.

Kromě cukrovky se Kim, Shizuru a jejich kolegové domnívají, že šetrnější přístup k předkondicionování, který vyvinuli, by mohl z transplantací kmenových buněk učinit životaschopnou léčbu autoimunitních onemocnění, jako je revmatoidní artritida a lupus, a také nerakovinných krevních poruch, jako je srpkovitá anémie (pro kterou jsou současné metody transplantace krevních kmenových buněk tvrdé) nebo neodpovídající transplantace pevných orgánů.

"Schopnost bezpečně resetovat imunitní systém, aby umožnila trvalou náhradu orgánů, by mohla rychle vést k velkým lékařským pokrokům," řekl Kim.

Studie byla financována National Institutes of Health (granty T32 GM736543, R01 DK107507, R01 DK108817, U01 DK123743, P30 DK116074 a LAUNCH 1TL1DK139565-0, Northern California, BiolDence the Stanford T1D Rodina Reidových. HL Snyder Foundation a Elser Trust, VPUE Research Fellowship ve Stanfordu a Stanford Diabetes Research Center.

Zdroje: