Ny transplantationstilgang nulstiller immunsystemet for at stoppe type 1-diabetes

Ny transplantationstilgang nulstiller immunsystemet for at stoppe type 1-diabetes

I en undersøgelse foretaget af Stanford Medicine-forskere forhindrede eller fuldstændig helbredte en kombination af blodstamceller og pancreas-ø-celletransplantation fra en immunologisk mismatchende donor type 1-diabetes hos mus. Type 1-diabetes opstår, når immunsystemet ved et uheld ødelægger de insulinproducerende ø-celler i bugspytkirtlen.

Ingen af ​​dyrene udviklede graft-versus-host-sygdom - hvor immunsystemet, der opstår fra de donerede blodstamceller, angriber sundt væv hos modtageren - og ødelæggelsen af ​​øceller af værtens naturlige immunsystem blev stoppet. Efter transplantationerne havde dyrene ikke brug for immunsuppressive lægemidler eller insulin i løbet af det seks måneder lange forsøg.

Muligheden for at overføre disse fund til mennesker er meget spændende. Nøgletrinene i vores undersøgelse – der fører til dyr med et hybridt immunsystem, der inkluderer celler fra både donoren og modtageren – bliver allerede brugt i klinikken til andre sygdomme. Vi tror på, at denne tilgang vil være transformerende for mennesker med type 1-diabetes eller andre autoimmune sygdomme, såvel som dem, der har behov for en organtransplantation."

Seung K. Kim, MD, PhD, KM Mulberry professor og professor i udviklingsbiologi, gerontologi, endokrinologi og stofskifte

Kim, der leder Stanford Diabetes Research Center og Northern California Breakthrough T1D Center of Excellence, er seniorforfatter af undersøgelsen, offentliggjort online 18. november iJournal of Clinical Investigation. Kandidat- og medicinstuderende Preksha Bhagchandani er hovedforfatteren af ​​undersøgelsen.

Dæk bordet

Resultaterne i den aktuelle rapport stemmer overens med resultaterne fra et studie fra 2022 af Kim og kolleger, hvor forskere for første gang inducerede diabetes hos mus ved at ødelægge insulinproducerende celler i bugspytkirtlen med toksiner. De helbredte hende derefter med en skånsom præ-transplantationsbehandling af immunsystem-målrettede antistoffer og lavdosis stråling, efterfulgt af transplantation af blodstam- og øceller fra en ikke-beslægtet donor.

Den aktuelle undersøgelse så på et mere komplekst problem: helbredelse eller forebyggelse af diabetes forårsaget af autoimmunitet, hvor immunsystemet spontant ødelægger sine egne øceller. Hos mennesker kaldes dette type 1-diabetes. I modsætning til det inducerede diabetesstudie – hvor forskernes mål var at forhindre modtagerens immunsystem i at afvise donerede øceller – har de transplanterede øceller i de autoimmune mus to mål på ryggen: Ikke alene er de fremmede, men de er også sårbare over for autoimmune angreb fra et forkert rettet immunsystem, der er indstillet på at ødelægge deres oprindelse.

"Ligesom human type 1-diabetes skyldes diabetes, der opstår i disse mus, et immunsystem, der spontant angriber de insulinproducerende betaceller i bugspytkirtlens øer," sagde Kim. "Vi skal ikke kun erstatte de tabte øer, men vi skal også genstarte modtagerens immunsystem for at forhindre yderligere ødelæggelse af øcellerne. At skabe et hybridt immunsystem opnår begge mål."

Desværre komplicerer de iboende egenskaber, der fører til autoimmun diabetes hos disse mus, også forberedelsen til en vellykket blodstamcelletransplantation.

Løsningen, som forskerne fandt, var forholdsvis enkel: Bhagchandani og Stephan Ramos, PhD, en postdoc-forsker og medforfatter af undersøgelsen, tilføjede et lægemiddel til behandling af autoimmune sygdomme til det præ-transplantationsregime, som forskerne opdagede i 2022. Dette og efterfølgende blodstamcelletransplantation skabte et immunsystem bestående af donorceller og forhindrede1 udviklingen af både donor- og diabetesceller fra modtageren. 19 af 19 dyr. Derudover blev ni ud af ni mus, der længe havde udviklet type 1-diabetes, helbredt for deres sygdom ved den kombinerede blodstamcelle- og ø-transplantation.

Fordi de antistoffer, lægemidler og lav-dosis stråling, som forskerne gav musene, allerede bruges i klinikken til blodstamcelletransplantation, mener forskerne at udvide tilgangen til mennesker med type 1-diabetes er et logisk næste skridt.

Hvor konceptet startede

Undersøgelsen bygger på arbejdet fra afdøde Samuel Strober, MD, PhD, en professor i immunologi og reumatologi, og hans kolleger, herunder studiets medforfatter og professor i medicin Judith Shizuru, MD, PhD. Hun og andre Stanford-forskere havde vist, at en knoglemarvstransplantation fra en delvist immunologisk matchet human donor muliggjorde dannelsen af ​​et hybridt immunsystem hos modtageren og den efterfølgende langsigtede accept af en nyretransplantation fra den samme donor. I nogle tilfælde viste Strober og kolleger, at funktionen af ​​den transplanterede donornyre varede i årtier uden behov for lægemidler til at undertrykke afstødning.

En blodstamcelletransplantation kan bruges til at behandle kræft i blodet og immunsystemet, såsom leukæmi og lymfom. Men i sådanne situationer resulterer høje doser af kemoterapimedicin og stråling, der er nødvendige for at behandle kræften og erstatte modtagerens blod og immunsystem, ofte i alvorlige bivirkninger. Shizuru og kolleger har udviklet en mere sikker og skånsom måde at forberede modtagere med ikke-cancerøse tilstande som type 1-diabetes til donorblodstamcelletransplantation – ved at skrumpe deres knoglemarv lige nok til, at de donerede blodstamceller kan tage fat og udvikle sig.

"Baseret på mange års grundforskning fra os og andre ved vi, at blodstamcelletransplantationer også kan være gavnlige ved en række autoimmune sygdomme," sagde Shizuru. "Udfordringen var at udvikle en blidere forbehandlingsproces, der ville reducere risikoen nok til, at patienter, der lider af en autoimmun defekt, som måske ikke umiddelbart er livstruende, ville føle sig godt tilpas med behandlingen."

"Nu ved vi, at de donerede blodstamceller genoptræner modtagerdyrets immunsystem til ikke kun at acceptere de donerede øer, men heller ikke angribe dets sunde væv, inklusive øerne," sagde Kim. "Til gengæld lærer de donerede blodstamceller og det immunsystem, de producerer, ikke at angribe modtagerens væv, og graft-versus-host-sygdom kan undgås."

Hvad er det næste?

Brugen af ​​denne tilgang til behandling af type 1-diabetes giver fortsat udfordringer. Bugspytkirtel-øer kan først høstes efter donorens død, og blodstamcellerne skal komme fra samme person som øerne. Det er også uklart, om antallet af øceller, der typisk isoleres fra en donor, vil være tilstrækkeligt til at vende etableret type 1-diabetes.

Forskere arbejder dog på løsninger. Dette kunne omfatte at skabe store mængder ø-celler i laboratoriet fra pluripotente menneskelige stamceller eller finde måder at øge funktionen og overlevelsen af ​​transplanterede donor-ø-celler.

Ud over diabetes mener Kim, Shizuru og deres kolleger, at den skånsomme prækonditioneringstilgang, de udviklede, kunne gøre stamcelletransplantationer til en levedygtig behandling for autoimmune sygdomme såsom leddegigt og lupus, såvel som for ikke-cancerøse blodsygdomme såsom seglcelleanæmi (hvor de nuværende blodstamcelle-anæmier forbliver hårde) transplantation af faste blodstamceller eller upassende organtransplantationsmetoder til mismatch.

"Evnen til sikkert at nulstille immunsystemet for at muliggøre permanent organudskiftning kan hurtigt føre til store medicinske fremskridt," sagde Kim.

Undersøgelsen blev finansieret af National Institutes of Health (tilskud T32 GM736543, R01 DK107507, R01 DK108817, U01 DK123743, P30 DK116074 og LAUNCH 1TL1DK139565-0), the Excellence Center T1D Breakthrough, Californien, Northern Break Bio-X, familien Reid. HL Snyder Foundation og Elser Trust, VPUE Research Fellowship i Stanford og Stanford Diabetes Research Center.

Kilder: