Η νέα προσέγγιση μεταμόσχευσης επαναφέρει το ανοσοποιητικό σύστημα για να σταματήσει τον διαβήτη τύπου 1

Η νέα προσέγγιση μεταμόσχευσης επαναφέρει το ανοσοποιητικό σύστημα για να σταματήσει τον διαβήτη τύπου 1

Σε μια μελέτη από ερευνητές του Stanford Medicine, ένας συνδυασμός βλαστοκυττάρων αίματος και μεταμόσχευσης κυττάρων παγκρεατικών νησίδων από ανοσολογικά αταίριαστο δότη απέτρεψε ή θεράπευσε πλήρως τον διαβήτη τύπου 1 σε ποντίκια. Ο διαβήτης τύπου 1 εμφανίζεται όταν το ανοσοποιητικό σύστημα καταστρέφει κατά λάθος τα κύτταρα νησίδων που παράγουν ινσουλίνη στο πάγκρεας.

Κανένα από τα ζώα δεν ανέπτυξε ασθένεια μοσχεύματος έναντι ξενιστή - στην οποία το ανοσοποιητικό σύστημα που προέρχεται από τα δωρεά βλαστοκύτταρα αίματος επιτίθεται στον υγιή ιστό του λήπτη - και η καταστροφή των κυττάρων των νησίδων από το φυσικό ανοσοποιητικό σύστημα του ξενιστή σταμάτησε. Μετά τις μεταμοσχεύσεις, τα ζώα δεν χρειάστηκαν ανοσοκατασταλτικά φάρμακα ή ινσουλίνη κατά τη διάρκεια του πειράματος των έξι μηνών.

Η δυνατότητα μεταφοράς αυτών των ευρημάτων στον άνθρωπο είναι πολύ συναρπαστική. Τα βασικά βήματα στη μελέτη μας - που οδηγούν σε ζώα με υβριδικό ανοσοποιητικό σύστημα που περιλαμβάνει κύτταρα τόσο από τον δότη όσο και από τον λήπτη - χρησιμοποιούνται ήδη στην κλινική για άλλες ασθένειες. Πιστεύουμε ότι αυτή η προσέγγιση θα είναι μεταμορφωτική για άτομα με διαβήτη τύπου 1 ή άλλες αυτοάνοσες ασθένειες, καθώς και για εκείνους που χρειάζονται μεταμόσχευση οργάνων».

Seung K. Kim, MD, PhD, KM Mulberry Καθηγητής και Καθηγητής Αναπτυξιακής Βιολογίας, Γεροντολογίας, Ενδοκρινολογίας και Μεταβολισμού

Ο Kim, ο οποίος διευθύνει το Κέντρο Ερευνών για τον Διαβήτη του Στάνφορντ και το Κέντρο Αριστείας T1D της Βόρειας Καλιφόρνια, είναι ο ανώτερος συγγραφέας της μελέτης, που δημοσιεύτηκε διαδικτυακά στις 18 Νοεμβρίου στοJournal of Clinical Investigation. Ο πτυχιούχος και φοιτητής ιατρικής Preksha Bhagchandani είναι ο κύριος συγγραφέας της μελέτης.

Στρώστε το τραπέζι

Τα ευρήματα της παρούσας έκθεσης συνάδουν με αυτά μιας μελέτης του 2022 από την Kim και τους συνεργάτες της, στην οποία οι ερευνητές προκάλεσαν διαβήτη σε ποντίκια για πρώτη φορά καταστρέφοντας τα κύτταρα που παράγουν ινσουλίνη στο πάγκρεας με τοξίνες. Στη συνέχεια τη θεράπευσαν με μια ήπια θεραπεία προ της μεταμόσχευσης αντισωμάτων που στοχεύουν το ανοσοποιητικό σύστημα και χαμηλής δόσης ακτινοβολίας, ακολουθούμενη από μεταμόσχευση βλαστοκυττάρων αίματος και νησιδίων από μη συγγενή δότη.

Η τρέχουσα μελέτη εξέτασε ένα πιο περίπλοκο πρόβλημα: τη θεραπεία ή την πρόληψη του διαβήτη που προκαλείται από την αυτοανοσία, στην οποία το ανοσοποιητικό σύστημα καταστρέφει αυθόρμητα τα κύτταρα των νησιδίων του. Στους ανθρώπους αυτό ονομάζεται διαβήτης τύπου 1. Σε αντίθεση με τη μελέτη του επαγόμενου διαβήτη -όπου ο στόχος των ερευνητών ήταν να σταματήσουν το ανοσοποιητικό σύστημα του λήπτη να απορρίψει τα κύτταρα των δωρεών νησιδίων- τα μεταμοσχευμένα κύτταρα νησίδων στα αυτοάνοσα ποντίκια έχουν δύο στόχους στην πλάτη τους: Όχι μόνο είναι ξένα, αλλά είναι επίσης ευάλωτα σε αυτοάνοση επίθεση από λάθος κατευθυνόμενα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος που τείνουν να καταστρέψουν τα κύτταρα προέλευσης τους.

«Ακριβώς όπως ο ανθρώπινος διαβήτης τύπου 1, ο διαβήτης που εμφανίζεται σε αυτά τα ποντίκια οφείλεται σε ένα ανοσοποιητικό σύστημα που επιτίθεται αυθόρμητα στα βήτα κύτταρα που παράγουν ινσουλίνη στις νησίδες του παγκρέατος», είπε ο Kim. "Όχι μόνο πρέπει να αντικαταστήσουμε τις χαμένες νησίδες, αλλά πρέπει επίσης να επανεκκινήσουμε το ανοσοποιητικό σύστημα του παραλήπτη για να αποτρέψουμε την περαιτέρω καταστροφή των κυττάρων των νησίδων. Η δημιουργία ενός υβριδικού ανοσοποιητικού συστήματος επιτυγχάνει και τους δύο στόχους."

Δυστυχώς, τα εγγενή χαρακτηριστικά που οδηγούν σε αυτοάνοσο διαβήτη σε αυτά τα ποντίκια περιπλέκουν επίσης την προετοιμασία για μια επιτυχημένη μεταμόσχευση βλαστοκυττάρων αίματος.

Η λύση που βρήκαν οι ερευνητές ήταν σχετικά απλή: ο Bhagchandani και ο Stephan Ramos, PhD, μεταδιδακτορικός ερευνητής και συν-συγγραφέας της μελέτης, πρόσθεσαν ένα φάρμακο για τη θεραπεία αυτοάνοσων ασθενειών στο προ-μεταμοσχευτικό σχήμα που ανακαλύφθηκε από τους ερευνητές το 2022. 1 διαβήτης σε 19 από 19 ζώα. Επιπλέον, εννέα από τα εννέα ποντίκια που είχαν αναπτύξει εδώ και καιρό διαβήτη τύπου 1 θεραπεύτηκαν από την ασθένειά τους με τη συνδυασμένη μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων αίματος και νησίδων.

Επειδή τα αντισώματα, τα φάρμακα και η χαμηλή δόση ακτινοβολίας που έδωσαν οι ερευνητές στα ποντίκια χρησιμοποιούνται ήδη στην κλινική για μεταμόσχευση βλαστοκυττάρων αίματος, οι ερευνητές πιστεύουν ότι η επέκταση της προσέγγισης σε άτομα με διαβήτη τύπου 1 είναι ένα λογικό επόμενο βήμα.

Εκεί που ξεκίνησε το concept

Η μελέτη βασίζεται στο έργο του αείμνηστου Samuel Strober, MD, PhD, καθηγητή Ανοσολογίας και Ρευματολογίας, και των συναδέλφων του, συμπεριλαμβανομένης της συν-συγγραφέας της μελέτης και καθηγήτριας ιατρικής Judith Shizuru, MD, PhD. Αυτή και άλλοι ερευνητές του Στάνφορντ είχαν δείξει ότι μια μεταμόσχευση μυελού των οστών από έναν μερικώς ανοσολογικά ταιριαστό άνθρωπο δότη επέτρεψε το σχηματισμό ενός υβριδικού ανοσοποιητικού συστήματος στον λήπτη και την επακόλουθη μακροχρόνια αποδοχή μεταμόσχευσης νεφρού από τον ίδιο δότη. Σε ορισμένες περιπτώσεις, ο Strober και οι συνεργάτες του έδειξαν ότι η λειτουργία του μεταμοσχευμένου νεφρού δότη διήρκεσε για δεκαετίες χωρίς την ανάγκη για φάρμακα για την καταστολή της απόρριψης.

Μια μεταμόσχευση βλαστοκυττάρων αίματος μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία καρκίνων του αίματος και του ανοσοποιητικού συστήματος, όπως η λευχαιμία και το λέμφωμα. Αλλά σε τέτοιες καταστάσεις, υψηλές δόσεις φαρμάκων χημειοθεραπείας και ακτινοβολίας που απαιτούνται για τη θεραπεία του καρκίνου και την αντικατάσταση του αίματος και του ανοσοποιητικού συστήματος του λήπτη συχνά οδηγούν σε σοβαρές παρενέργειες. Ο Shizuru και οι συνεργάτες του έχουν αναπτύξει έναν ασφαλέστερο, πιο ήπιο τρόπο για να προετοιμάσουν τους λήπτες με μη καρκινικές παθήσεις, όπως ο διαβήτης τύπου 1, για μεταμόσχευση βλαστοκυττάρων αίματος δότη - συρρικνώνοντας τον μυελό των οστών τους τόσο όσο ώστε τα δωρεά βλαστοκύτταρα να κρατηθούν και να αναπτυχθούν.

«Βάσει πολλών ετών βασικής έρευνας από εμάς και άλλους, γνωρίζουμε ότι οι μεταμοσχεύσεις βλαστοκυττάρων αίματος θα μπορούσαν επίσης να είναι ευεργετικές σε μια ποικιλία αυτοάνοσων ασθενειών», δήλωσε ο Shizuru. «Η πρόκληση ήταν να αναπτυχθεί μια πιο ήπια διαδικασία προθεραπείας που θα μείωνε αρκετά τον κίνδυνο ώστε οι ασθενείς που πάσχουν από αυτοάνοση ανεπάρκεια που μπορεί να μην είναι άμεσα απειλητική για τη ζωή να αισθάνονται άνετα με τη θεραπεία».

«Τώρα γνωρίζουμε ότι τα δωρεά βλαστοκύτταρα αίματος εκπαιδεύουν εκ νέου το ανοσοποιητικό σύστημα του ζώου λήπτη ώστε όχι μόνο να δέχεται τις δωρεές νησίδες, αλλά και να μην επιτίθεται στον υγιή ιστό του, συμπεριλαμβανομένων των νησίδων», είπε ο Κιμ. «Σε αντάλλαγμα, τα δωρεά βλαστοκύτταρα αίματος και το ανοσοποιητικό σύστημα που παράγουν μαθαίνουν να μην επιτίθενται στον ιστό του λήπτη και η ασθένεια μοσχεύματος εναντίον ξενιστή μπορεί να αποφευχθεί».

Τι ακολουθεί;

Η χρήση αυτής της προσέγγισης για τη θεραπεία του διαβήτη τύπου 1 εξακολουθεί να παρουσιάζει προκλήσεις. Οι παγκρεατικές νησίδες μπορούν να συλλεχθούν μόνο μετά το θάνατο του δότη και τα βλαστοκύτταρα του αίματος πρέπει να προέρχονται από το ίδιο άτομο με τις νησίδες. Δεν είναι επίσης σαφές εάν ο αριθμός των κυττάρων νησιδίων που τυπικά απομονώνονται από έναν δότη θα ήταν επαρκής για την αναστροφή του εγκατεστημένου διαβήτη τύπου 1.

Ωστόσο, οι ερευνητές εργάζονται για λύσεις. Αυτό θα μπορούσε να περιλαμβάνει τη δημιουργία μεγάλων ποσοτήτων κυττάρων νησίδων στο εργαστήριο από πολυδύναμα ανθρώπινα βλαστοκύτταρα ή την εύρεση τρόπων για την αύξηση της λειτουργίας και της επιβίωσης των μεταμοσχευμένων κυττάρων νησιδίων δότη.

Εκτός από τον διαβήτη, οι Kim, Shizuru και οι συνεργάτες τους πιστεύουν ότι η πιο ήπια προσέγγιση προετοιμασίας που ανέπτυξαν θα μπορούσε να κάνει τις μεταμοσχεύσεις βλαστοκυττάρων βιώσιμη θεραπεία για αυτοάνοσες ασθένειες όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα και ο λύκος, καθώς και για μη καρκινικές αιματολογικές διαταραχές όπως η δρεπανοκυτταρική αναιμία (για την οποία οι τρέχουσες μέθοδοι μεταμόσχευσης βλαστοκυττάρων παραμένουν σκληρές).

«Η ικανότητα ασφαλούς επαναφοράς του ανοσοποιητικού συστήματος για να καταστεί δυνατή η μόνιμη αντικατάσταση οργάνων θα μπορούσε γρήγορα να οδηγήσει σε σημαντικές ιατρικές προόδους», είπε ο Κιμ.

Η μελέτη χρηματοδοτήθηκε από τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας (επιχορηγεί T32 GM736543, R01 DK107507, R01 DK108817, U01 DK123743, P30 DK116074, και LAUNCH 1TL1DK139565-0 του North California, το Κέντρο Καλιφόρνιας του Excellfordl, the California Brethrothrough1), Bio-X, η οικογένεια Reid. το Ίδρυμα HL Snyder και το Elser Trust, το VPUE Research Fellowship στο Stanford και το Stanford Diabetes Research Center.

Πηγές: